王清睿

【摘要】 目的：探討立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）治療早期非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）的效果及對(duì)患者血清中E-selectin和炎癥因子的影響。方法：選取2016年5月-2018年11月于本院行根治性肺葉切除術(shù)或SBRT治療的80例早期NSCLC患者，根據(jù)治療方法的不同將其分成兩組，每組40例。于術(shù)前及術(shù)后7 d測(cè)定外周血中E-selectin和IL-6、IL-8、CRP、PGE2等炎癥因子含量，比較兩組手術(shù)前后E-selectin、炎癥因子水平及生存情況。結(jié)果：術(shù)后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術(shù)前升高，且手術(shù)組上述指標(biāo)均高于SBRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。SBRT組的1、3、5年生存率分別為92.5%、86.7%、72.7%，與手術(shù)組的90.0%、85.3%、70.8%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。SBRT組并發(fā)癥發(fā)生率低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。結(jié)論：與胸腔鏡肺癌根治術(shù)相比，SBRT對(duì)機(jī)體的創(chuàng)傷較小，并發(fā)癥少，可以明顯降低機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)，且不影響患者的遠(yuǎn)期療效。

【關(guān)鍵詞】 早期非小細(xì)胞肺癌 胸腔鏡 SBRT 炎癥因子

Effects of Stereotactic Radiotherapy in the Treatment of Early Non-small Cell Lung Cancer and Its Effects on E-selectin and Inflammatory Cytokines/WANG Qingrui. //Medical Innovation of China， 2021， 18（30）： 0-046

[Abstract] Objective： To study on stereotactic body radiation therapy （SBRT） in the treatment of early non-small cell lung cancer （NSCLC） and its effect on serum E-selectin and inflammatory cytokines in patients. Method： A total of 80 patients with early NSCLC who underwent radical lobotomy or SBRT treatment in our hospital from May 2016 to November 2018 were selected， according to different treatment methods， they were divided into two groups， 40 cases in each group. The levels of E-selectin and inflammatory factors such as IL-6， IL-8， CRP and PGE2 in peripheral blood were determined before and 7 d after surgery， the levels of E-selectin and inflammatory factors and survival situation were compared between the two groups before and after surgery. Result： 7 d after surgery， the levels of IL-6， IL-8， CRP and PGE2 in both groups were increased compared with those before surgery， and the above indexes in surgery group were higher than those in SBRT group， the differences were statistically significant （P<0.05）. 7 d after surgery， the level of E-selectin in both groups were lower than those before surgery， the differences were statistically significant （P<0.05）. There was no significant difference in the level of E-selectin between two groups at 7 d after surgery （P>0.05）. The 1-year， 3-year and 5-year survival rates of SBRT group were 92.5%， 86.7% and 72.7%， respectively， compared with 90.0%， 85.3% and 70.8% of surgery group， and there were no statistical significance （P>0.05）. The incidence of complications in the SBRT group was lower than that in the surgery group， the difference was statistically significant （P<0.05）. Conclusion： Compared with thoracoscopic radical resection of lung cancer， SBRT has less trauma and fewer complications， can significantly reduce the acute inflammatory response of the body， and does not affect the long-term efficacy of patients.

[Key words] Early non-small cell lung cancer Thoracoscope SBRT Inflammatory cytokines

First-authors address： The Sixth Hospital of Wuhan， Wuhan 430015， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.30.010

肺癌是全世界最常見的惡性腫瘤之一，調(diào)查顯示，2015年我國肺癌的發(fā)病率約35/10萬，全年發(fā)病人數(shù)達(dá)73萬，死亡率為28/10萬[1-2]。由于肺癌的早期癥狀不具特異性，及我國肺癌的常規(guī)篩查未全面普及，絕大多數(shù)患者發(fā)現(xiàn)時(shí)分期較晚，就診時(shí)已屬中晚期，5年生存率僅為16.1%，預(yù)后較差[3-4]。非小細(xì)胞肺癌（non-small cell lung cancer，NSCLC）占所有肺癌的80%左右，其中15%～20%的病例為早期肺癌，對(duì)于早期NSCLC，肺葉切除聯(lián)合肺門、縱隔淋巴結(jié)清掃是標(biāo)準(zhǔn)治療方式[5-7]。傳統(tǒng)情況大多采用創(chuàng)傷較大的開胸手術(shù)，術(shù)后患者應(yīng)激反應(yīng)較強(qiáng)，外周血中炎癥因子升高，不同程度地對(duì)術(shù)后治療效果產(chǎn)生影響。近年來，立體定向放療（stereotactic body radiation therapy，SBRT）有著創(chuàng)傷小、并發(fā)癥少以及患者恢復(fù)速度快等優(yōu)點(diǎn)，在早期NSCLC的治療中得到了廣泛應(yīng)用，但其和胸腔鏡肺癌根治術(shù)的療效對(duì)比及對(duì)全身炎癥反應(yīng)的影響目前仍存在較大的爭議[8-10]。因此，本研究通過前瞻性隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)對(duì)比了胸腔鏡肺癌根治術(shù)和SBRT治療早期NSCLC的效果及術(shù)后炎癥因子水平，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 前瞻性納入2016年5月-2018年11月于本院行根治性肺葉切除術(shù)或SBRT治療的80例早期NSCLC患者。（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)臨床及病理檢查診斷為早期NSCLC;②預(yù)計(jì)生存期>6個(gè)月;③一般身體狀況較好，KPS評(píng)分>70分。（2）排除標(biāo)準(zhǔn)：①肝腎功能障礙;②因身體其他內(nèi)科疾病無法耐受手術(shù)治療;③合并其他部位腫瘤。根據(jù)治療方法的不同將其隨機(jī)分成兩組，每組40例。該研究已經(jīng)本院倫理學(xué)委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及其家屬均已簽署知情同意書。

1.2 方法 手術(shù)組：患者取健側(cè)臥位，采用常規(guī)全身麻醉，雙腔氣管插管，采用健側(cè)單肺通氣，于腋中線第7、8肋間置入胸腔鏡，于腋前線第4、5肋間作主操作口，于腋后線第6、7肋間作副操作口。行肺葉切除術(shù)+肺門縱隔系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃術(shù)。SBRT組：首先讓患者在立體定向體架上進(jìn)行固定，通過CT掃描技術(shù)及呼吸門控確定目標(biāo)靶區(qū)，并評(píng)估腫瘤上下界的活動(dòng)范圍。SBRT的處方劑量設(shè)定為48～60 Gy，12 Gy/次，共4～5次。完成治療后，對(duì)兩組患者治療后炎癥反應(yīng)、效果及術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生情況進(jìn)行觀察并詳細(xì)記錄。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組治療前后E-selectin及炎癥因子（IL-6、IL-8、CRP及PGE2）水平，分別于術(shù)前及術(shù)后7 d收集患者早晨空腹肘靜脈血5 mL，2 500 r/min離心10 min，分層后，移液槍吸取上清液，采用ELISA試劑盒進(jìn)行操作，測(cè)量E-selectin和IL-6、IL-8、CRP及PGE2的表達(dá)量。兩組在完成治療后，進(jìn)行定期隨訪，1年以內(nèi)，每3個(gè)月1次，1年以后，每半年1次，分別記錄1、3、5年生存率。比較兩組并發(fā)癥發(fā)生情況，包括術(shù)后切口感染、術(shù)后肺炎、肺不張、氣胸。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 26.0軟件對(duì)所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（x±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用字2檢驗(yàn)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組基線資料比較 手術(shù)組年齡36～77歲，SBRT組年齡33～75歲。兩組性別、年齡及病理分期比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性，見表1。

2.2 兩組手術(shù)前后E-selectin及炎癥因子水平比較 兩組術(shù)前外周血中E-selectin和IL-6、IL-8、CRP、PGE2比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;術(shù)后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術(shù)前升高，且手術(shù)組上述指標(biāo)均高于SBRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表2。

2.3 兩組生存率比較 SBRT組完成3年隨訪的共30例，完成5年隨訪的共22例;手術(shù)組完成3年隨訪的共34例，完成5年隨訪的共24例。SBRT組的1、3、5年生存率分別為92.5%、86.7%、72.7%，與手術(shù)組的90.0%、85.3%、70.8%比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表3。

2.4 兩組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 SBRT組并發(fā)癥發(fā)生率低于手術(shù)組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（字2=5.050，P=0.021），見表4。

3 討論

根治性肺葉切除+肺門縱隔淋巴結(jié)清掃是早期NSCLC治療的首選方法，但是傳統(tǒng)開胸手術(shù)對(duì)患者的創(chuàng)傷較大，術(shù)中及術(shù)后容易產(chǎn)生機(jī)體急性炎癥反應(yīng)，削弱機(jī)體免疫系統(tǒng)功能，使術(shù)后腫瘤的原位復(fù)發(fā)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)升高，患者預(yù)后受到明顯影響[11-14]。近年來，胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)快速發(fā)展，在早期NSCLC的治療中運(yùn)用越來越廣。傳統(tǒng)的開胸術(shù)式創(chuàng)傷較大，而胸腔鏡手術(shù)具有創(chuàng)傷小、對(duì)患者心肺功能損傷小，術(shù)中出血量少、術(shù)后疼痛輕、患者生活質(zhì)量高、傷口恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，有逐漸取代開胸手術(shù)的趨勢(shì)。SBRT作為外放療的一種，已經(jīng)成為早期NSCLC患者的另一治療手段，尤其適合于因?yàn)樯眢w條件限制或存在慢性心肺疾病導(dǎo)致無法耐受手術(shù)的患者。既往研究已證實(shí)SBRT的局部控制率及遠(yuǎn)期生存率和標(biāo)準(zhǔn)的肺葉切除術(shù)相當(dāng)。

本研究結(jié)果顯示：術(shù)后7 d，兩組IL-6、IL-8、CRP、PGE2水平均較術(shù)前升高，且手術(shù)組上述指標(biāo)均高于SBRT組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。表明兩組早期NSCLC患者在術(shù)后7 d均出現(xiàn)了一定程度的全身急性炎癥反應(yīng)，但SBRT組較手術(shù)組可以明顯降低炎癥反應(yīng)的程度。何中杰等[15]將102例早期NSCLC患者隨機(jī)分成兩組，胸腔鏡組和傳統(tǒng)開胸組各51例，比較兩組手術(shù)后的炎癥反應(yīng)，結(jié)果表明胸腔鏡組患者術(shù)后第3、7天的血清中TNF-α、IL-6、C反應(yīng)蛋白含量均低于傳統(tǒng)開胸組。任丹等[9]對(duì)比了胸腔鏡手術(shù)和傳統(tǒng)開胸手術(shù)后患者外周血中炎癥因子水平及免疫細(xì)胞含量，結(jié)果顯示，術(shù)后3 d兩組患者外周血中CRP、IL-6、淀粉樣蛋白A和TNF-α水平均明顯升高，且胸腔鏡組CRP、IL-6、淀粉樣蛋白A和TNF-α水平的上升水平均顯著低于開胸組。馬景華等[16]將80例早期NSCLC患者隨機(jī)分成兩組，胸腔鏡組和傳統(tǒng)開胸組各40例，比較兩組手術(shù)后的炎癥反應(yīng)，結(jié)果表明兩組患者術(shù)前外周血中C反應(yīng)蛋白水平無明顯差異，術(shù)后1 d升高達(dá)峰值，術(shù)后第2、3天逐漸下降，胸腔鏡組各時(shí)間點(diǎn)的C反應(yīng)蛋白水平均顯著低于開胸組。高少偉[17]納入了行根治性肺葉切除治療的78例早期NSCLC患者，按照不同的手術(shù)方式分為兩組，胸腔鏡組和開胸組各39例，觀察兩組手術(shù)前后IL-6、IL-8、IL-10和C反應(yīng)蛋白水平的變化，結(jié)果表明，兩組術(shù)后IL-6、IL-8、IL-10和C反應(yīng)蛋白水平均明顯升高，但腔鏡組各指標(biāo)均明顯低于開胸組。以上各研究結(jié)果均和本研究結(jié)果一致，表明胸腔鏡手術(shù)較傳統(tǒng)開胸手術(shù)可以明顯降低機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)。王院霞等[18]納入130例NSCLC患者，均采用放射治療，治療組采用SBRT治療，對(duì)照組采用調(diào)強(qiáng)放療，對(duì)兩組患者疾病控制率（disease control rate，DCR）、血清細(xì)胞因子包括IL-2、IL-6和TNF-ɑ含量進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)治療后，兩組患者的血清細(xì)胞因子較治療前上升，且治療組患者的血清IL-2、IL-6及TNF-ɑ水平顯著低于對(duì)照組患者。以上各研究結(jié)果均和本研究結(jié)果一致，表明SBRT手術(shù)和胸腔鏡手術(shù)均可以明顯降低機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)。

E-selectin屬于細(xì)胞黏附分子選擇素家族，其只在機(jī)體活化的正常血管內(nèi)皮細(xì)胞或腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中表達(dá)，既往學(xué)者發(fā)現(xiàn)E-selectin在腫瘤血管內(nèi)皮細(xì)胞中高度表達(dá)，與腫瘤細(xì)胞的侵襲和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移密切相關(guān)[19-20]。本研究結(jié)果表明，術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平均較術(shù)前降低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。術(shù)后7 d，兩組E-selectin水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。張家艷等[21]研究結(jié)果表明肺癌組術(shù)前、術(shù)后7 d血清E-selectin水平呈下降趨勢(shì)，可作為影響早期NSCLC患者預(yù)后的獨(dú)立預(yù)后因素，低表達(dá)者生存率更高，預(yù)后更好。

綜上所述，SBRT的創(chuàng)傷較小，較胸腔鏡手術(shù)可以明顯降低機(jī)體的急性炎癥反應(yīng)，術(shù)后并發(fā)癥少，患者恢復(fù)快，且能達(dá)到和胸腔鏡手術(shù)相似的臨床療效。但本研究存在樣本量少，隨訪時(shí)間短，其結(jié)果仍有待日后多中心的大樣本臨床試驗(yàn)證實(shí)。

參考文獻(xiàn)

[1]李為民，趙爽，劉倫旭.肺癌早期診斷方法及臨床意義[J].四川大學(xué)學(xué)報(bào)（醫(yī)學(xué)版），2017，48（3）：331-335.

[2]蘭藍(lán)，趙飛，蔡玥，等.中國居民2015年惡性腫瘤死亡率流行病學(xué)特征分析[J].中華流行病學(xué)雜志，2018，39（1）：32-34.

[3] Ettinger D S，Wood D E，Aggarwal C，et al.NCCN Guidelines Insights： Non-Small Cell Lung Cancer， Version 1.2020[J].J Natl Compr Canc Netw，2019，17（12）：1464-1472.

[4] Arbour K C，Riely G J.Systemic Therapy for Locally Advanced and Metastatic Non-Small Cell Lung Cancer[J].JAMA，2019，322（8）：764-774.

[5] Zhukovsky M，Varaksin A，Pakholkina O.Statistical analysis of observational study of the influence of radon and other risk factors on lung cancer incidence[J].Radiation Protection Dosimetry，2014，160（1-3）：108-111.

[6]王峰，王宏偉.早期非小細(xì)胞肺癌的治療新進(jìn)展[J].癌癥進(jìn)展，2021，19（9）：869-872，877.

[7]胡鵬程.早期非小細(xì)胞肺癌外科手術(shù)治療的研究進(jìn)展[J].山東醫(yī)藥，2019，59（31）：107-110.

[8]黎緒熾，周濤，李龍.探究電視胸腔鏡微創(chuàng)手術(shù)治療老年非小細(xì)胞肺癌患者的有效性和安全性[J].貴州醫(yī)藥，2021，45（5）：777-778.

[9]任丹，涂啟敏.電視胸腔鏡術(shù)與開胸肺葉切除術(shù)對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌患者炎癥因子及免疫功能的影響[J].標(biāo)記免疫分析與臨床，2016，23（11）：1330-1333.

[10]林樹潮，黃暉，文超劍.胸腔鏡技術(shù)與傳統(tǒng)開胸手術(shù)對(duì)早中期非小細(xì)胞肺癌行肺癌根治術(shù)的療效研究[J].解放軍預(yù)防醫(yī)學(xué)雜志，2019，37（4）：122-123.

[11] Rice S J，Liu X，Zhang J，et al.Advanced NSCLC patients with high IL-6 levels have altered peripheral T cell population and signaling[J].Lung Cancer，2019，131：58-61.

[12] KE W，ZHANG L，DAI Y.The role of IL-6 in immunotherapy of non-small cell lung cancer （NSCLC） with immune-related adverse events （irAEs）[J].Thoracic Cancer，2020，11（4）：835-839.

[13] CHEN X，LI M，ZHENG R，et al.Effects of sevoflurane inhalation anesthesia on IL-6， TNF-α and MMP-9 expression and hemodynamics in elderly patients undergoing lobectomy for lung cancer[J].Cellular and Molecular Biology （Noisy-le-Grand， France），2020，66（5）：49-53.

[14] Cecilia M，Elena D F，Leonardo T，et al.Surgical wound-site inflammation： video-assisted thoracic surgery versus thoracotomy[J].Interact Cardiovasc Thorac Surg，2019，28（2）：240-246.

[15]何中杰，周韶璋.胸腔鏡對(duì)早期非小細(xì)胞肺癌患者術(shù)后炎癥反應(yīng)及生存質(zhì)量影響研究[J].重慶醫(yī)學(xué)，2013，42（16）：1863-1864.

[16]馬景華，朱冰，嚴(yán)磊，等.傳統(tǒng)開胸手術(shù)和電視胸腔鏡治療早期非小細(xì)胞肺癌老年患者的療效比較[J].實(shí)用臨床醫(yī)藥雜志，2017，21（13）：211-213.

[17]高少偉.全胸腔鏡肺葉切除術(shù)治療早期非小細(xì)胞性肺癌療效觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2014，（24）：2666-2667.

[18]王院霞，劉峰，鄭巧平，等.調(diào)強(qiáng)放療與立體定向體部放療同步化療對(duì)Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者免疫功能及血清細(xì)胞因子的影響[J].癌癥進(jìn)展，2019，17（19）：2288-2291.

[19] Donnelly C，Dykstra B，Mondal N，et al.Optimizing human Treg immunotherapy by Treg subset selection and E-selectin ligand expression[J].Sci Rep，2018，8（1）：420.

[20]朱省戒，周玲，陳美琴，等.非小細(xì)胞肺癌化療前后黏附分子及細(xì)胞新生指標(biāo)變化及意義[J].中國衛(wèi)生檢驗(yàn)雜志，2018，28（14）：1750-1752，1756.

[21]張家艷，李燕舞，范華穎，等.術(shù)前血清E-selectin與ICAM-1及MMP-2表達(dá)與肺癌手術(shù)患者預(yù)后的關(guān)系[J].河北醫(yī)學(xué)，2020，26（11）：1771-1776.

（收稿日期：2021-09-15） （本文編輯：姬思雨）