葉 亮，趙永忠

（1.廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 柳州 545000；2.桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科，廣西 桂林 541001）

肝纖維化（liver fibrosis）主要是由于慢性肝臟疾病致肝臟炎癥-壞死-再生，此過程在肝纖維化形成過程中起關(guān)鍵作用，如損傷因素一直存在，最終將導(dǎo)致肝硬化[1]。乙型肝炎的最終病理結(jié)果是肝硬化甚至肝癌。在損傷因子的刺激下細胞外基質(zhì)（ECM）沉積使肝臟發(fā)生的結(jié)構(gòu)變化導(dǎo)致肝纖維化，進一步發(fā)展可導(dǎo)致肝小葉結(jié)構(gòu)紊亂，結(jié)節(jié)樣增生，最終形成假小葉結(jié)構(gòu)，即肝硬化，臨床上主要表現(xiàn)為肝臟功能減退以及門靜脈高壓，現(xiàn)普遍認為，肝纖維化在組織學(xué)上可以逆轉(zhuǎn)，但是肝硬化逆轉(zhuǎn)則很困難[2，3]。目前認為肝活組織檢查是診斷肝纖維化的“金標準”，但在臨床實踐中有諸多不足，如肝纖維化組織的非均勻性，取肝活組織的大小、部位以及病理專家在診斷過程中判斷的主觀偏倚等都會影響最終的病理結(jié)果[4，5]。再者，由于肝組織活檢為有創(chuàng)檢查，存在著一定的局限性[6]。層黏連蛋白（LN）、血清中Ⅳ型膠原（CⅣ）及三型前膠原N-端肽（PCⅢ）也可反映肝纖維化的程度[7]，血清學(xué)診斷模型（如：APRI、FIB-4）等無創(chuàng)性檢測方法對肝纖維化有較高的診斷價值[2]。FIB-4、APRI、CⅣ和LN 在診斷乙型肝炎肝硬化方面均有一定價值，為更進一步研究FIB-4、APRI、CⅣ和LN在不同的敏感性及特異度的閾值時對乙型肝炎肝硬化的診斷價值，本研究設(shè)定了在兩個不同的限定條件（敏感性與特異性之和最大、≥95%特異度）來比較FIB-4、APRI、CⅣ和LN 對乙型肝炎肝硬化的診斷價值，以便臨床可根據(jù)診斷目的不同而選擇不同的診斷閾值，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2018 年10 月～2020 年6 月廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院消化內(nèi)科及感染性疾病科、桂林醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院消化內(nèi)科診斷為慢性乙型肝炎及乙型肝炎肝硬化的住院患者260 例。納入標準：所有患者均符合中華醫(yī)學(xué)會肝臟病學(xué)分會制定《慢性乙型肝炎防治指南》中的診斷標準。排除標準：其他常見引起肝硬化的病因如HCV 感染、酒精、自身免疫和藥物等；合并腫瘤，肺、腎及其他器官纖維化的病例。根據(jù)診斷結(jié)果將患者分為慢性乙型肝炎組128 例和乙型肝炎肝硬化組132 例。本研究由廣西醫(yī)科大學(xué)附屬柳州市人民醫(yī)院論理委員會審批通過，患者均知情同意且已簽署知情同意書。

1.2 方法 收集兩組患者一般資料，包括性別、年齡、住院號、臨床診斷、血小板計數(shù)（PLT）、肝功能指標（ALT、AST）、肝纖維化指標（LN、CⅣ）。根據(jù)收集到的PLT、ALT、AST 聯(lián)合年齡計算患者的FIB-4、APRI 指數(shù)。FIB-4、APRI 指數(shù)的計算公式，F(xiàn)IB-4=年齡×AST/PLT×；APRI=[（AST/ULN×100）/PLT（109/L）]，ULN 為AST 正常參考值上限[8，9]，獲得APRI、FIB-4 血清學(xué)模型結(jié)果。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS 22.0 和MedCalc v19.0.7統(tǒng)計學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進行分析。使用K-S 檢驗樣本分布情況，符合正態(tài)分布的計量資料以（）表示，行t檢驗；非正態(tài)分布的使用[M（P25，P75）]表示，行秩和檢驗。相關(guān)性比較使用Spearman 相關(guān)分析，使用MedCalc v19.0.7 統(tǒng)計軟件對ROC 曲線進行分析，計算曲線下面積（AUC）、敏感性（specificity）、特異度（sensitivity）、約登指數(shù)（Youden index），確定敏感性及特異性之和最大診斷乙型肝炎肝硬化的閾值及特異性≥95%診斷乙型肝炎肝硬化的閾值，根據(jù)不同的閾值計算陽性預(yù)測值（PPV）、陰性預(yù)測值（NPV）、陽性似然比（positive likelihood ratio，+LR）、陰性似然比（negative likelihood ratio，-LR）。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般資料比較 兩組性別、AST 水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；慢性乙型肝炎組年齡低于乙型肝炎肝硬化組，PLT、ALT 高于乙型肝炎肝硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表1。

2.2 兩組FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平比較 慢性乙型肝炎組FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平均低于乙型肝炎肝硬化組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表1 兩組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表1 兩組一般資料比較[，M（P25，P75）]

表2 兩組FIB-4、APRI、CⅣ、LN 水平比較[M（P25，P75）]

2.3 血清標志物、血清學(xué)診斷模型與乙型肝炎肝硬化的相關(guān)性 以慢性乙型肝炎為自變量、乙型肝炎肝硬化為因變量，Spearman 相關(guān)分析顯示，年齡、CⅣ、LN、FIB-4、APRI 與乙型肝炎肝硬化呈正相關(guān)；ALT、PLT 與乙型肝炎肝硬化呈負相關(guān)；而AST 與乙型肝炎肝硬化無相關(guān)性，見表3。

2.4 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 診斷乙型肝炎肝硬化的價值 以臨床診斷為參考標準，繪制APRI、FIB-4、CⅣ、LN 對乙型肝炎肝硬化診斷的ROC 曲線，ROC曲線顯示，APRI、FIB-4、CⅣ、LN 均對乙型肝炎肝硬化有一定的診斷價值，其中FIB-4 的診斷價值最高，見表4、圖1。

表3 血清標志物、血清學(xué)診斷模型與乙型肝炎肝硬化的相關(guān)性

表4 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 診斷乙型肝炎肝硬化的價值

圖1 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 診斷乙型肝炎肝硬化的ROC 曲線

2.5 敏感性及特異性之和最大各指標診斷乙型肝炎肝硬化的價值 FIB-4、APRI、CⅣ、LN 診斷乙型肝炎肝硬化敏感性和特異度之和最大化的診斷閾值分別為3.14、1.01、86.45 ng/ml、59.48 ng/ml，其敏感性、特異度、+LR、-LR、PPV、NPV 見表5。

2.6 特異度≥95%時各指標診斷乙型肝炎肝硬化的價值 特異度≥95%時FIB-4、APRI、CⅣ、LN 診斷乙型肝炎肝硬化的閾值分別為3.72、2.55、473.35 ng/ml、270.09 ng/ml，其敏感性、特異度、+LR、-LR、PPV、NPV 見表6。

表5 敏感性及特異性之和最大各指標診斷乙型肝炎肝硬化的價值

表6 特異度≥95%時各指標診斷乙型肝炎肝硬化的價值

3 討論

本研究所選取的FIB-4、APRI、CⅣ及LN 在臨床中應(yīng)用十分廣泛，價格低廉且易獲取，患者依從性相對較高，便于在基層醫(yī)院推廣。研究報道[10]，F(xiàn)IB-4診斷乙型肝炎肝硬化具有較高的價值和效能。另外，有研究顯示[11]，APRI 診斷丙型肝炎肝硬化AUC 為0.91，敏感性為93.8%。同樣，Gounder PP 等[12]研究發(fā)現(xiàn)，APRI 在診斷HCV 感染患者肝纖維化時可代替活檢。除此之外，Dong H 等[13]研究表明，CⅣ、LN 評估肝組織學(xué)纖維化≥S2 的AUC 分別為0.827、0.630，均具有較好的診斷價值。Yang XZ 等[7]認為，CⅣ、LN 與肝纖維化分期呈正相關(guān)。總之，已有諸多研究證實FIB-4、APRI、CⅣ和LN 對肝硬化均有一定的診斷價值。

目前，相關(guān)研究多集中在上述指標診斷乙型肝炎肝硬化敏感性及特異性最大時的診斷閾值，但該值一般較低，是為了將更多的患者納入診斷。而較少關(guān)注當特異度較高時的閾值，如特異度≥95%時上述指標對乙型肝炎肝硬化診斷價值。本研究顯示，F(xiàn)IB-4、APRI、CⅣ、LN 在診斷乙型肝炎肝硬化方面均有較高的價值。另外，為了研究在不同的敏感性、特異度的情況下FIB-4、APRI、CⅣ、LN 對乙型肝炎肝硬化的診斷價值，本研究設(shè)定了兩個不同的條件來進行比較。首先，選定敏感性及特異性之和最大時診斷乙型肝炎肝硬化的閾值，此時FIB-4、APRI、CⅣ、LN 的閾值分別為3.14、1.01、86.45 ng/ml、59.48 ng/ml，其診斷乙型肝炎肝硬化的AUC 分別為0.943、0.813、0.665、0.744，敏感性分別為95.08%、95.08%、95.08%、95.90%，這樣可將更多的乙型肝炎肝硬化患者納入診斷中，避免出現(xiàn)漏診。另外，本研究通過分析確定診斷特異度≥95%來獲取高閾值，其中FIB-4 為3.72，APRI 為2.55，CⅣ為473.35 ng/ml，LN 為270.09 ng/ml，F(xiàn)IB-4、APRI、Ⅳ、LN 均具有較好的似然比和預(yù)測值。使用低閾值因敏感性較高，可使更多的患者被診斷，有利于乙型病毒相關(guān)肝病患者的治療，減少漏診。而高閾值特異度高，可以減少誤診。結(jié)合兩種不同閾值診斷特性的區(qū)別，臨床可根據(jù)診斷目的不同，選擇不同的診斷閾值，以便更好的為臨床服務(wù)。如對于年齡超過30 歲的慢性乙型肝炎患者，伴乙型肝炎肝硬化或者原發(fā)肝細胞癌家族史高危人群，選用低閾值，可以將更多可能的乙型肝炎肝硬化患者納入診斷，從而進一步完善生化、影像學(xué)等檢查，以減少漏診率。而在乙肝病毒攜帶健康體檢人群，則可選用高閾值，排除部分過度治療的患者，以減少診斷的錯誤率[14]。

綜上所述，APRI、FIB-4、CⅣ、LN 均可用于診斷乙型肝炎肝硬化，當選定敏感性及特異性之和最大為診斷乙型肝炎肝硬化的閾值時，可減少漏診；當選取≥95%特異性為診斷乙型肝炎肝硬化的閾值時，可以減少誤診。需要說明的是，我國為乙型肝炎高發(fā)區(qū)，基于目前的研究成果，尚不能有效地應(yīng)用于臨床，還需進行大樣本、多中心、跨地區(qū)的研究進行驗證。