徐 玥，王 璞

（重慶醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學科，重慶 400016）

結(jié)核?。╰uberculosis）是全球十大死因之一，是高于艾滋病在內(nèi)的單一傳染病中的頭號殺手，每年有數(shù)以百萬的人口罹患結(jié)核病[1]。因此，盡可能多的了解結(jié)核病的病因有利于降低結(jié)核病的患病率及死亡率。目前，越來越多的證據(jù)表明吸煙對結(jié)核病的影響[2，3]，我國是結(jié)核病高負擔國家之一，吸煙者數(shù)量也位居世界前列[4]。據(jù)估計，如果80%的直接監(jiān)督治療、短程治療（DOTS）覆蓋范圍能夠持續(xù)，到2033年完全戒煙和不使用固體燃料將使預計的年結(jié)核病發(fā)病率降低14%～52%[5]。本文就吸煙對肺結(jié)核發(fā)病、臨床特征及轉(zhuǎn)歸的影響進行綜述，旨在為肺結(jié)核防治提供參考。

1 病因

1.1 結(jié)核分枝桿菌感染 吸煙是結(jié)核分枝桿菌感染的危險因素，Plant A 等[6]對1395 名越南移民結(jié)核菌素反應的研究指出吸煙者結(jié)核菌素皮試陽性率顯著高于不吸煙患者，該研究還發(fā)現(xiàn)結(jié)核菌素皮試陽性人群的硬結(jié)直徑與吸煙的年限有顯著相關(guān)性，吸煙是結(jié)核菌素反應陽性的獨立危險因素；另一項在南非進行的橫斷面研究同樣指出吸煙者結(jié)核分枝桿菌感染的風險更高，連續(xù)吸煙15 年以上人群感染結(jié)核分枝桿菌的危險性最高；一項在中國老年人群中進行的研究也發(fā)現(xiàn)，吸煙會增加結(jié)核分枝桿菌的易感性，吸煙強度與結(jié)核分枝桿菌感染呈正相關(guān)[7]。以上研究都證實了吸煙導致結(jié)核分枝桿菌感染，這一影響與吸煙年限、吸煙強度呈明顯相關(guān)性。

1.2 肺結(jié)核 吸煙是肺結(jié)核發(fā)病的危險因素，印度一項研究指出與不吸煙者相比，吸煙者患肺結(jié)核的風險顯著增高[8]；一項對評估吸煙和肺結(jié)核發(fā)病相關(guān)性的高質(zhì)量研究進行研究發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)在吸煙者發(fā)生肺結(jié)核的風險是不吸煙者的2.6 倍，以前吸煙者是不吸煙者的1.6 倍。Smith GS 等[9]對加利福利亞北部某醫(yī)院2380 例活動性肺結(jié)核患者及4738 例非肺結(jié)核人群進行了一項病例對照研究，證實了吸煙人群患肺結(jié)核的風險高于不吸煙人群，其中經(jīng)常吸煙（OR=1.34,95%CI：1.07～1.66）、現(xiàn)在吸煙（OR=1.26,95%CI：0.91～1.75）和既往吸煙人群（OR=1.37，95%CI：1.07～1.75）發(fā)生肺結(jié)核的風險分別是不吸煙人群的1.34倍、1.26 倍和1.37 倍,該研究還對吸煙的年限進行了分組，指出吸煙大于30 年人群發(fā)生肺結(jié)核的風險是不吸煙人群2.35 倍（OR=2.35，95%CI：1.19～4.63）；同時還發(fā)現(xiàn)與不吸煙的人群相比，每天吸煙小于半包的人群患肺結(jié)核的風險為不吸煙人群的1.30 倍（OR=1.30，95%CI：0.89～2.00），而每天吸煙超過半包的人群患肺結(jié)核的風險增加至不吸煙人群的1.81倍（OR=1.81，95%CI：1.14～2.90）?？梢娢鼰熢黾恿嘶挤谓Y(jié)核的風險，而這一影響與吸煙年限及吸煙程度密切相關(guān)。此外，二手煙暴露也會增加結(jié)合結(jié)核分枝桿菌感染及肺結(jié)核發(fā)病的風險[10]。

1.3 發(fā)病機制 吸煙增加結(jié)核分支桿菌感染及結(jié)核病發(fā)病風險的機制暫不明確，有學者認為吸入煙霧可引起呼吸上皮細胞纖毛受損，影響呼吸系統(tǒng)對結(jié)核分枝桿菌的清除從而導致結(jié)核分枝桿菌感染。也可能與香煙煙霧提取物引起支氣管肺泡炎癥、調(diào)節(jié)免疫分子的表達有關(guān)[11]，1 支香煙平均含有8.4 mg尼古丁，當煙草燃燒時，82%～92%尼古丁在肺部小氣道及肺泡被吸收，能抑制重要細胞因子的表達；Toll 樣受體（TLRs）TLR-4、TLR-2 及核苷酸寡聚化域（NOD）樣受體（NLRs）在識別結(jié)核分枝桿菌的過程中具有重要作用[12-14]，肺表面活性蛋白（SP-D）可以促進巨噬細胞清除結(jié)核分枝桿菌[15]。Valdez-Miramontes CE 等[16]的研究證實，尼古丁降低了TLR-2、TLR-4 和NOD-2 的表達，減少了SP-D 的產(chǎn)生，該研究還指出尼古丁減少了結(jié)核分枝桿菌感染氣道上皮細胞過程中IL-6、IL-8 和IL-10 的產(chǎn)生，通過降低防御結(jié)核病所需的先天免疫分子的表達從而增加結(jié)核分枝桿菌的易感性及結(jié)核病發(fā)病的風險。

2 臨床特征

2.1 臨床癥狀 肺結(jié)核是累及呼吸系統(tǒng)的慢性傳染性疾病，常見的臨床癥狀如發(fā)熱、咳嗽、咳痰、乏力、消瘦、呼吸困難、胸痛、咯血等會引起患者生活質(zhì)量的下降和社會行為能力的減退[17]。一項對165 例活動性肺結(jié)核患者進行的病例對照研究指出吸煙患者納差（91.5%）、呼吸困難（64.4%）、咯血（49.2%）的發(fā)生率均要高于不吸煙患者（分別為90.6%、55.4%、31.1%），其中吸煙患者發(fā)生咯血的風險是不吸煙患者的2.13 倍（OR=2.13，95%CI：1.11～4.11）[18]。在Adegbite BR 等[19]進行的橫斷面研究中吸煙患者出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀及肺部體征的風險顯著高于不吸煙患者（OR=2.74；95%CI=1.18～6.73）。另有研究顯示，吸煙者較不吸煙患者更容易出現(xiàn)咳嗽及呼吸困難癥狀。以上研究均說明吸煙肺結(jié)核患者更容易出現(xiàn)呼吸系統(tǒng)癥狀，咳嗽、咳痰、咯血、呼吸困難等癥狀的出現(xiàn)可能導致肺結(jié)核的誤診，延遲肺結(jié)核診斷及治療。

2.2 痰病原學檢查 當肺結(jié)核患者通過咳嗽將結(jié)核分枝桿菌散播至空氣時，結(jié)核分支桿菌就會開始傳播，所以痰病原學陽性的患者是肺結(jié)核的重要傳染源，許光輝等[20]的研究對804 例入組患者的痰病原學檢查研究發(fā)現(xiàn)，吸煙組肺結(jié)核患者痰菌陽性率為71.92%（228/317），而不吸煙組的痰菌陽性率為54.41%（265/487），差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；Adegbite 等的研究也指出與不吸煙人群相比，吸煙人群痰結(jié)核分枝桿菌陽性的風險顯著增高（OR=3.18，95%CI：1.33～8.18）。Matsumoto K 等[21]對日本581 例痰結(jié)核分支桿菌涂片陽性的患者進行的一項回顧性研究還發(fā)現(xiàn)吸煙者更容易出現(xiàn)痰結(jié)核分支桿菌涂片強陽性。以上研究都證實了吸煙肺結(jié)核患者更容易出現(xiàn)痰病原學陽性，因此，吸煙可能會增加肺結(jié)核患者的傳染性，加重社會負擔。

2.3 胸部影像學 肺結(jié)核的確診病例需要病原學和/或病理學依據(jù)，但實際臨床工作中超過50%患者為臨床診斷病例，肺結(jié)核具有滲出、增生和變質(zhì)3 種病理學改變，但其最具有特征的病理性改變主要是結(jié)核性肉芽腫形成和干酪樣壞死，在影像學上主要表現(xiàn)為形態(tài)不一的空洞及多樣性結(jié)節(jié)形成，許光輝等[20]的研究對804 例肺結(jié)核患者的影像學表現(xiàn)也進行了統(tǒng)計分析，發(fā)現(xiàn)吸煙者胸部CT 空洞病變的發(fā)生率（67.51%）和重度影像學表現(xiàn)發(fā)生率（29.97%）明顯高于不吸煙者，分別為46.20%和14.38%，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。曹仕鵬等[22]對100 例有吸煙史的初治肺結(jié)核患者及100 例不吸煙肺結(jié)核患者進行了病例對照研究，吸煙組患者胸部影像病灶≥4 個肺野的發(fā)生率為75%，顯著高于不吸煙組（28%）。以上吸煙對肺結(jié)核臨床癥狀、痰結(jié)核分枝桿菌檢查及胸部影像學表現(xiàn)影響的研究證實了吸煙會導致肺結(jié)核臨床癥狀加重、痰結(jié)核菌陽性率的增加及多發(fā)、嚴重胸部影像學病灶的出現(xiàn)，進一步對肺結(jié)核的治療及轉(zhuǎn)歸造成不利影響，影響肺結(jié)核患者的預后。

3 治療及轉(zhuǎn)歸

結(jié)核病現(xiàn)仍然是目前面臨的重大傳染病挑戰(zhàn)之一，2019 年全球估計有1000 萬人罹患肺結(jié)核，而估計有120 萬肺結(jié)核患者死亡，結(jié)核病是毀滅性的，因為它主要在年輕人生產(chǎn)力最高的年齡段給患者造成負擔，導致重大的社會和經(jīng)濟損害。結(jié)核病患者最終結(jié)局可能為治愈、治療效果不佳、結(jié)核復發(fā)及死亡，多個研究指出，吸煙與結(jié)核病轉(zhuǎn)歸存在關(guān)聯(lián)。評估治療有效為抗結(jié)核治療2 個月后患者咳嗽、咯血和呼吸困難等臨床癥狀改善或消失，痰結(jié)核分支桿菌病原學檢查轉(zhuǎn)陰也是抗結(jié)核治療效果評價的重要指標，李歡愛將174 例痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的肺結(jié)核患者分為吸煙（77 例）與不吸煙（97 例）組別，多因素分析結(jié)果提示吸煙是抗結(jié)核治療2 月后痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)陽性的獨立危險因素（OR=3.57,95%CI：1.34～9.87），且吸煙組患者治療無效（臨床癥狀無改善或改善不明顯）的風險是不吸煙組患者的6.28倍（OR=6.28，95%CI：1.52～25.23）[23]；Khan AH 等[24]對472 例肺結(jié)核患者進行的病例對照研究指出在68 例（14.4%）吸煙肺結(jié)核患者中，有54 例患者（79.4%）的治療效果不佳，證實吸煙與治療效果不佳顯著相關(guān)（P=0.004）；巴西一項研究指出吸煙與抗結(jié)核治療2 月末痰結(jié)核分枝桿菌培養(yǎng)延遲轉(zhuǎn)陰密切相關(guān)（P=0.01）[25]。另一項對302 例接受一線抗結(jié)核治療患者的研究同樣發(fā)現(xiàn)吸煙者比不吸煙者更容易出現(xiàn)治療效果不佳，該研究進一步指出高煙草消費水平（每天＞20 支）與治愈或完成治療的幾率降低呈顯著相關(guān)（OR=0.23，95%CI：0.05～0.98）。以上研究均證實了吸煙患者更容易出現(xiàn)痰結(jié)核分枝桿菌延遲轉(zhuǎn)陰，肺結(jié)核臨床癥狀好轉(zhuǎn)不明顯等表現(xiàn)，提示吸煙可以對肺結(jié)核患者的抗結(jié)核治療造成不利影響，這可能與吸煙引起呼吸功能缺陷、影響機體免疫反應、煙霧中成分與抗結(jié)核藥物相互作用等有關(guān)。

據(jù)統(tǒng)計，在全球范圍內(nèi)肺結(jié)核治療成功率僅為55%[26]，而肺結(jié)核的復發(fā)會影響抗結(jié)核治療的成功率及最終疾病轉(zhuǎn)歸，因此肺結(jié)核的復發(fā)率是評估結(jié)核病控制有效性的一個重要指標。有研究對771 例已完成抗結(jié)核治療的患者隨訪發(fā)現(xiàn)，吸煙患者結(jié)核復發(fā)的風險是不吸煙患者2.53 倍（OR=2.53，95%CI：1.23～5.21）[27]；Anaam MS 等[28]對814 例已完成治療的肺結(jié)核患者進行的一項前瞻性研究也指出在5年隨訪期間，35 例（3.4%）患者死亡，隨訪結(jié)束時結(jié)核復發(fā)率為9.5%，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示吸煙是結(jié)核復發(fā)的獨立危險因素（OR=2.18，95%CI：1.07～4.47）。

有學者指出吸煙的結(jié)核病患者在結(jié)核病治療期間死亡的風險是不吸煙者的2 倍；另一項對32 個高負擔結(jié)核病國家的調(diào)查中指出15 歲及以上人群中15.2%的結(jié)核病死亡可歸因于吸煙[2]。Bonacci RA 等[29]在墨西哥進行了一項前瞻性研究，1062 例入組肺結(jié)核患者中有260 例（24.4%）有吸煙史，吸煙肺結(jié)核患者死亡率明顯高于不吸煙患者，不吸煙者、輕度吸煙者和重度吸煙者的結(jié)核病死亡率隨著煙草消費水平的增加而顯著增加。因此，認為吸煙造成肺結(jié)核患者死亡率增高與吸煙肺結(jié)核患者疾病嚴重程度的增加和治療效果不佳密切相關(guān)。

吸煙可能通過引起支氣管肺泡炎癥、抑制免疫分子的表達、造成呼吸上皮細胞纖毛受損等機制增加結(jié)核分枝桿菌的易感性及肺結(jié)核的發(fā)病率，有研究指出大多數(shù)與吸煙相關(guān)的免疫異常在戒煙后6 周內(nèi)是可逆的[30]，戒煙可以改善纖毛功能和局部免疫反應從而影響肺結(jié)核的轉(zhuǎn)歸；Yasinskyi RM 等[31]對334 例痰結(jié)核分枝桿菌涂片陽性的患者進行了一項研究，在抗結(jié)核治療2 個月后評估患者吸煙情況時，183 例吸煙肺結(jié)核患者中有78 例（42.6%）已經(jīng)戒煙，經(jīng)過6 個月抗結(jié)核治療，結(jié)果顯示不吸煙者和戒煙者治愈率明顯高于持續(xù)吸煙者，分別為83.4%、80.8%和67.6%；有研究指出不吸煙的肺結(jié)核患者具有更好的抗結(jié)核治療依從性[32]，因此，戒煙有望增加患者抗結(jié)核治療的依從性，提高抗結(jié)核治療的有效性，從而提高肺結(jié)核患者的治愈率。

4 總結(jié)

肺結(jié)核是我國常見病、多發(fā)病，吸煙會增加結(jié)核分枝桿菌的易感性、提高肺結(jié)核的發(fā)病率、加重肺結(jié)核的疾病嚴重程度、增加肺結(jié)核的傳染性、降低肺結(jié)核的治愈率、增加肺結(jié)核的復發(fā)率及死亡率，而以上影響與吸煙的年限及吸煙程度密切相關(guān)，這一研究結(jié)果提示在防控肺結(jié)核的工作中，應當重視戒煙的宣傳，降低我國吸煙率，可能有望降低我國肺結(jié)核的發(fā)病率、傳染性及病死率。