張玉潔，莫瓊梅

（海南省文昌市人民醫(yī)院，海南 文昌 571300）

卵巢癌為婦科常見惡性腫瘤，發(fā)病率高，危害性巨大［1-2］，確診后應(yīng)采取積極有效的干預(yù)措施。手術(shù)切除為主要治療方法，但術(shù)后復(fù)發(fā)率高，且部分中晚期卵巢癌難以完整切除［3］。卵巢惡性腫瘤對化學(xué)治療（簡稱化療）藥物的敏感性較高，以鉑類為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療方案應(yīng)用最廣，其中紫杉醇＋卡鉑（TC）化療方案是目前各種指南推薦應(yīng)用于卵巢癌化療的一線方案［4-5］，但單純的TC 化療方案療效欠佳，表現(xiàn)為患者的免疫功能持續(xù)受損，生存期和復(fù)發(fā)率均無明顯改善。重組人干擾素γ是臨床常用的廣譜抗病毒、抗腫瘤生物制品，可殺滅病毒和腫瘤細胞，調(diào)節(jié)免疫功能，已逐步應(yīng)用于各類腫瘤疾病的治療，且療效較好［6-7］。本研究中探討了重組人干擾素γ 聯(lián)合TC 化療方案治療卵巢癌的療效，以及對免疫功能的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準:經(jīng)CT 及MRI、組織病理學(xué)檢查確診，符合《卵巢惡性腫瘤診斷與治療指南（第四版）》中相關(guān)診斷標準［8］；中晚期；預(yù)計生存期不短于6 個月；對本研究中擬用藥物無過敏反應(yīng)和禁忌證。本研究方案經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準，患者自愿參與本研究并簽署知情同意書。

排除標準:并發(fā)全身其他部位腫瘤；入組前接受其他化療藥物治療；臨床資料缺失或不完整；中途退出本研究；未嚴格按本研究治療方案治療；隨訪期間失訪。

病例選擇與分組:選取我院2017年6月至2018年6月收治的卵巢癌患者91 例，按隨機數(shù)字表法分為研究組（46 例）和對照組（45 例）。兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups

1.2 方法

對照組患者予TC 化療方案治療。第1 天及第2 天予紫杉醇注射液（海南卓泰制藥有限公司，國藥準字H20057065，規(guī)格為每支5 mL ∶30 mg）180 mg/m2，加入500 mL 0.9%氯化鈉注射液，靜脈滴注，滴注時間控制在4 ～6 h 內(nèi)；卡鉑注射液（齊魯制藥有限公司，國藥準字H20020181，規(guī)格為每支10 mL ∶50 mg）300 mg/m2，加入500 mL 5%葡萄糖注射液，靜脈滴注，滴注時間控制在2 ～3 h 內(nèi)。研究組患者TC 化療方案同對照組，加用注射用重組人干擾素γ（上海凱茂生物醫(yī)藥有限公司，國藥準字S10980084，規(guī)格為每支100 萬IU）50 萬IU，加入1 mL 滅菌注射用水溶解后肌肉注射，3 ～4 d 后若無明顯不良反應(yīng)，將劑量增加到每天100 萬IU。兩組患者均以21 d 為1 個治療周期，連續(xù)治療3 個周期。兩組患者在治療期間均予營養(yǎng)支持、止吐、護胃、保肝、補充水電解質(zhì)等基礎(chǔ)治療，并定期監(jiān)測肝、腎功能。

1.3 觀察指標與療效判定標準

觀察指標:分別采集患者化療開始前1 d、結(jié)束后1 d的空腹靜脈血各5 mL，抗凝，離心，分離，取血清，采用Navios 720 型流式細胞儀（美國貝克曼庫爾特有限公司）檢測T 淋巴細胞亞群（CD3＋，CD4＋，CD8＋）水平，并計算CD4＋/CD8＋比值。采用酶聯(lián)免疫吸附試驗檢測患者卵巢癌相關(guān)蛋白，包括存活素、切除修復(fù)交叉互補基因蛋白1（ERCC1）、波形蛋白水平，檢測儀器為Molecular Devices 2109B 型多功能酶標儀（美谷分子儀器＜上海＞有限公司），試劑盒購于上海博湖生物科技有限公司。門診隨訪2年，統(tǒng)計無進展生存期（PFS）、1年和2年生存率，以及治療期間的不良反應(yīng)發(fā)生情況（包括嘔吐、腹瀉、骨髓抑制、過敏反應(yīng)、神經(jīng)毒性、肌肉酸痛等）。

療效判定:參照《實體瘤療效評價標準》［9］判定療效。完全緩解（CR）:經(jīng)影像學(xué)復(fù)查顯示卵巢癌病灶完全消失，維持時間超過4 周；部分緩解（PR）:病灶縮小體積不低于50%，維持時間超過4 周；穩(wěn)定（SD）:影像學(xué)復(fù)查病灶縮小25% ～50%，無新病灶出現(xiàn)，持續(xù)超過4 周；進展（PD）:病灶未縮小，且有增大趨勢，或出現(xiàn)新病灶?？陀^緩解（ORR）＝CR ＋PR；疾病控制（DCR）＝CR ＋PR ＋SD。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見表2 至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%）］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%）］

表3 兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較（± s）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（± s）

表3 兩組患者T 淋巴細胞亞群水平比較（± s）Tab.3 Comparison of T lymphocyte subsets levels between the two groups（± s）

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 同。Note:Compared with those before treatment，*P ＜0.05，as well as Tab.4.

CD3＋（%） CD4＋（%） CD8＋（%） CD4＋/CD8＋研究組（n ＝46）對照組（n ＝45）t 值P 值治療前42.87±5.12 41.72±5.82 1.001 0.319治療后52.03±5.56*47.32±5.43*4.087 0.000治療前39.69±4.33 38.84±4.56 0.912 0.364治療后48.11±5.23*45.22±5.24*2.633 0.010治療前30.34±4.23 31.54±4.56 1.302 0.196治療后27.98±3.22*29.86±3.40*2.709 0.008治療前1.31±0.27 1.25±0.31 0.985 0.327治療后1.72±0.24*1.51±0.26*4.005 0.000組別

表4 兩組患者卵巢癌相關(guān)蛋白水平比較（± s）Tab.4 Comparison of ovarian cancer related protein levels between the two groups（± s）

表4 兩組患者卵巢癌相關(guān)蛋白水平比較（± s）Tab.4 Comparison of ovarian cancer related protein levels between the two groups（± s）

研究組（n ＝46）對照組（n ＝45）t 值P 值治療前57.23±7.98 58.34±7.89 0.667 0.506治療后22.37±4.10*26.17±4.49*4.218 0.000治療前129.11±16.38 132.12±17.67 0.843 0.401治療后51.82±8.10*57.22±8.92*3.025 0.003治療前32.98±5.86 34.07±5.91 0.883 0.379治療后18.23±3.29*21.54±3.57*4.536 0.000存活素（ng/L） ERCC1（pg/L） 波形蛋白（ng/L）組別

表5 兩組患者隨訪指標比較Tab.5 Comparison of follow-up indexes between the two groups

表6 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%）］Tab.6 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%）］

3 討論

目前，卵巢癌的治療手段主要有手術(shù)根治術(shù)、化療和放療等。多數(shù)患者確診時已是中晚期，失去了手術(shù)切除的最佳治療時機，化療仍是主流治療方案。以TC 化療方案為一線化療方案?？ㄣK為金屬鉑的絡(luò)合物，抗癌細胞的作用靶點為脫氧核糖核酸（DNA），作用于DNA鏈間及鏈內(nèi)交鏈，形成順鉑-DNA 的復(fù)合物，干擾癌細胞DNA 的復(fù)制，或與癌細胞核蛋白及胞漿蛋白結(jié)合，從而發(fā)揮抗癌作用［10］。紫杉醇為新型抗微管劑，通過促進微管蛋白二聚體的組合，并阻止其解聚而達到穩(wěn)定微管的作用，從而抑制了分裂間期和有絲分裂期的細胞分裂，抑制腫瘤細胞增殖［11］。2 種藥物通過不同作用機制，對卵巢癌腫瘤細胞的抑制發(fā)揮協(xié)同增效作用。卡鉑、紫杉醇殺滅腫瘤細胞，同時還殺傷正常組織細胞，造成機體免疫損傷，使單用TC 化療方案療效偏低，生存周期、生存率等改善效果欠佳。故在常規(guī)TC 化療方案治療期間給予相應(yīng)的輔助治療藥物是十分必要的。

重組人干擾素γ 是具有抗病毒、抗腫瘤活性的廣譜生物制劑，對多種腫瘤細胞和病毒均有殺滅、抑制作用。本研究結(jié)果顯示，研究組患者的ORR 和DCR 均顯著高于對照組，表明重組人干擾素γ 的應(yīng)用能提高卵巢癌腫瘤細胞的殺傷作用。重組人干擾素γ 主要通過干擾素與靶細胞表面干擾素受體結(jié)合，誘導(dǎo)產(chǎn)生多種抗腫瘤蛋白，阻止腫瘤細胞蛋白質(zhì)的合成，抑制細胞核酸的復(fù)制和轉(zhuǎn)錄，促進腫瘤細胞的凋亡，進而殺滅腫瘤細胞［12］。治療后，研究組患者的T 淋巴細胞亞群（CD3＋，CD4＋，CD4＋/CD8＋）水平均顯著高于對照組，CD8＋細胞陽性率顯著低于對照組，表明重組人干擾素γ 能調(diào)節(jié)機體的T淋巴細胞亞群水平，增強機體免疫功能。重組人干擾素γ為強效免疫功能調(diào)節(jié)劑，可調(diào)節(jié)機體的T 淋巴細胞和自然殺傷細胞的活性，激活巨噬細胞、NK 細胞等，直接殺傷癌細胞，或間接抑制癌基因，促進和維護機體的免疫監(jiān)視、免疫防護和免疫自穩(wěn)功能，進而提升免疫功能［13 -14］。

存活素、ERCC1、波形蛋白均為卵巢癌相關(guān)蛋白，在卵巢癌患者中呈高表達。存活素是凋亡抑制基因，具有抑制細胞凋亡和促進細胞分裂的功能，可抑制腫瘤細胞的凋亡，加速腫瘤血管的生成，進而加速卵巢癌進展、分期、浸潤、轉(zhuǎn)移過程。ERCC1 是核苷酸堿基修復(fù)蛋白家族中的重要成員，主要作用于待修補的核苷酸堿基受損處，特別是對藥物因素導(dǎo)致的DNA 的損傷發(fā)揮重要作用，ERCC1 的持續(xù)高表達可以修復(fù)腫瘤細胞損傷的DNA，降低機體自身免疫能力對癌細胞的清除作用，使卵巢癌患者的癌細胞免受巨噬細胞、T 淋巴細胞、自然殺傷性細胞及化療藥物抑制作用的影響，導(dǎo)致卵巢癌患者癌組織中的癌細胞不斷增殖、分化和轉(zhuǎn)移，使病情進展和惡化［15］。波形蛋白是中間絲蛋白家族中的重要成員，主要參與形成細胞骨架，并與胞膜廣泛聯(lián)系，主要分布在機體的間葉組織及細胞，在腫瘤組織的上皮細胞中呈高表達，可增加內(nèi)皮細胞的增生能力，使血管內(nèi)皮細胞不斷增殖、分裂，進而使腫瘤細胞不斷增殖分化，加速腫瘤病灶的生長［16］。本研究結(jié)果顯示，研究組患者治療后的存活素、ERCC1、波型蛋白水平均顯著低于對照組，從分子學(xué)角度證實了重組人干擾素γ 能提升卵巢癌的治療效果。

研究組患者的PFS、1年和2年生存率均顯著高于對照組，表明加用重組人干擾素γ 的治療能改善患者遠期療效，延長生存周期。研究組不良反應(yīng)未顯著增加，提示該聯(lián)合治療方案安全性良好。

綜上所述，重組人干擾素γ 聯(lián)合TC 化療方案治療卵巢癌療效顯著，可提升患者的免疫功能，降低卵巢癌相關(guān)蛋白水平，延長生存周期，且安全性良好。