卓業(yè)輝，蔡業(yè)海，趙楠楠

（1. 海南省萬(wàn)寧市人民醫(yī)院眼科，海南 萬(wàn)寧 571500； 2. 海南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院眼科，海南 ?？?570103）

糖尿病性黃斑水腫（DME）為糖尿病常見(jiàn)并發(fā)癥，發(fā)生率約為24.7% ～37.5%，輕者視力受損，嚴(yán)重者失明［1-2］。其病理機(jī)制主要為視網(wǎng)膜微血管或新生血管受損，目前臨床主要采用激光和藥物治療DME。羥苯磺酸鈣為微血管保護(hù)劑，是治療DME 的常規(guī)藥物，但單用療效不佳［3］?？寡軆?nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）制劑通過(guò)作用新生血管的靶點(diǎn)，抑制VEGF 和調(diào)節(jié)血-視網(wǎng)膜屏障，促進(jìn)視網(wǎng)膜內(nèi)液吸收，可改善DME［4］。雷珠單抗為常用抗VEGF 藥物，治療DME 療效較好［5-6］。本研究中探討了雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的療效，為優(yōu)化DME 治療方案提供參考?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標(biāo)準(zhǔn):符合《中國(guó)2 型糖尿病防治指南（2017年版）》［7］糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)；符合《我國(guó)糖尿病視網(wǎng)膜病變臨床診療指南（2014年）》［8］DME 診斷標(biāo)準(zhǔn)；年齡不小于18 歲；未進(jìn)行其他治療；自愿參與本研究并簽署知情同意書(shū)。

排除標(biāo)準(zhǔn):其他器質(zhì)性疾?。粣盒阅[瘤；伴其他眼部疾病；對(duì)本研究擬用藥物過(guò)敏；參與其他研究。

病例選擇與分組:選取海南省萬(wàn)寧市人民醫(yī)院2017年7月至2019年7月收治的DME 患者106 例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為對(duì)照組和觀察組，各53 例。兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P ＞0.05），具有可比性。詳見(jiàn)表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n ＝53）Tab.1 Comparison of the patients′ general data between the two groups（n ＝53）

1.2 方法

兩組患者均予常規(guī)降糖、降壓、調(diào)脂治療，控制在以下范圍內(nèi)，糖化血紅蛋白（HbA1C）＜6.5%，空腹血糖（FBG） ＜6.5 mmol/L，餐后2 h 血糖（2 hBG） ＜8.0 mmol/L，血壓（BP） ＜140/90 mmHg。

對(duì)照組口服羥苯磺酸鈣膠囊（北京京豐制藥集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20010795，規(guī)格為每粒0.5），每次0.5 g，每日3 次。觀察組在對(duì)照組基礎(chǔ)上，手術(shù)前3 d 予鹽酸左氧氟沙星滴眼液（江西珍視明藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字 H20163252，規(guī)格為每瓶按C18H20FN3O4計(jì)5 mL ∶24.4 mg）滴眼，每日3 次；術(shù)前，沖洗雙眼淚道及結(jié)膜囊，常規(guī)消毒后，對(duì)眼部進(jìn)行局部麻醉，以角膜緣3.5 mm 的睫狀體部位為進(jìn)針點(diǎn)，于玻璃體內(nèi)注射雷珠單抗注射液（Novartis Pharma Schweiz AG，注冊(cè)證號(hào)S20170003，規(guī)格為每支10mg/mL，每瓶0.20mL）0.05mg，注射完后用無(wú)菌棉簽輕微按壓注射點(diǎn)5 s；術(shù)后對(duì)患處涂抹眼膏并包扎；每4 周注射1 次，共3 次。

1.3 觀察指標(biāo)與療效判定標(biāo)準(zhǔn)

觀察指標(biāo):最佳矯正視力（BCVA），采用國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)對(duì)數(shù)視力表在光線均勻、適宜的環(huán)境下測(cè)量視力，測(cè)量3 次，取平均值。黃斑中心厚度（CMT），采用美國(guó)RTVue-100-2 型光學(xué)相干斷層掃描儀在暗房?jī)?nèi)檢測(cè)黃斑中心厚度。采集患者治療前和治療3 個(gè)月后的玻璃體液標(biāo)本各0.2 mL，注入微型離心管中，-80 ℃保存，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)VEGF、低氧誘導(dǎo)因子-1α（HIF-1α）水平，試劑盒均購(gòu)自上海晶抗生物工程有限公司，嚴(yán)格按試劑盒說(shuō)明書(shū)及儀器操作程序進(jìn)行操作。觀察并記錄治療期間患者不良反應(yīng)發(fā)生情況。

療效判定［9］:根據(jù)黃斑病灶恢復(fù)情況和視力檢查結(jié)果綜合判定。顯效，黃斑水腫病灶減少2/3 以上，視力進(jìn)步≥4 行或視力≥1.0；有效，黃斑水腫減少1/3 ～2/3，視力進(jìn)步大于2 行，小于4 行；無(wú)效，黃斑水腫無(wú)明顯減小甚至擴(kuò)大，視力無(wú)明顯提高甚至下降?？傆行В斤@效＋有效。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

2 結(jié)果

結(jié)果見(jiàn)表2 至表5。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n ＝53］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n ＝53］

表3 兩組患者BCVA 和CMT 比較（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

表3 兩組患者BCVA 和CMT 比較（± s，n ＝53）Tab.3 Comparison of BVCA and CMT between the two groups（± s，n ＝53）

注:與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4 同。Note:Compared with those before treatment，P ＜ 0.05，as well as Tab.4.

觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前0.48±0.09 0.46±0.11 1.024 0.308治療后0.61±0.16*0.53±0.14*2.739 0.007治療前315.23±28.47 308.63±29.52 1.172 0.244治療后202.75±24.86*270.41±27.52*13.282 0.000 BCVA CMT（μm）組別

表4 兩組患者VEGF 和HIF-1α 水平比較（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

表4 兩組患者VEGF 和HIF-1α 水平比較（± s，n ＝53）Tab.4 Comparison of VEGF and HIF-1α levels between the two groups（± s，n ＝53）

VEGF（pg/L） HIF-1α（mg/L）觀察組對(duì)照組t 值P 值治療前275.69±21.05 280.59±23.41 1.133 0.260治療后102.45±13.78*154.85±16.66*17.644 0.000治療前265.74±29.89 271.63±32.45 0.972 0.333治療后152.80±17.75*210.45±21.84*14.913 0.000組別

3 討論

血-視網(wǎng)膜屏障或色素上皮屏障受損，均會(huì)引起黃斑水腫。DME 的發(fā)病機(jī)制為糖尿病患者機(jī)體的血糖水平較高，該狀態(tài)下患者機(jī)體組織器官的微血管發(fā)生病變，損害視網(wǎng)膜屏障功能，使血管內(nèi)液體大量滲出，而滲出的液體堆積在視網(wǎng)膜上皮層及相關(guān)神經(jīng)纖維層，牽連到黃斑區(qū)，引起黃斑水腫［10-11］。DME 的治療方法有藥物、激光、手術(shù)等，但激光和手術(shù)都有一定局限性，故藥物仍是首選治療方法［12］。

表5 兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況比較［例（%），n ＝53］Tab.5 Comparison of incidence of adverse reactions between the two groups［case（%），n ＝53］

本研究中，觀察組的總有效率明顯高于對(duì)照組，且兩組患者治療后的視力均明顯改善，觀察組改善程度明顯優(yōu)于對(duì)照組（P ＜0.05），觀察組黃斑中心厚度明顯薄于對(duì)照組（P ＜0.05）?？梢?jiàn)，雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 的療效優(yōu)于單用羥苯磺酸鈣。這可能是由于雷珠單抗在一定程度上可通過(guò)改善玻璃體結(jié)構(gòu)而減少視網(wǎng)膜厚度，提高療效。

VEGF 可通過(guò)增加血管通透性使機(jī)體出現(xiàn)炎癥，且能通過(guò)促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，形成新的毛細(xì)血管。當(dāng)組織出現(xiàn)缺血、缺氧、炎癥時(shí)，VEGF 的表達(dá)增強(qiáng)，引起病態(tài)的新生血管形成，破壞血-視網(wǎng)膜屏障，糖尿病患者體內(nèi)高水平的VEGF 會(huì)損傷患者的視力［13］。HIF-1α是一種能調(diào)節(jié)缺氧反應(yīng)的轉(zhuǎn)錄因子，當(dāng)組織缺氧時(shí)，HIF-1α 會(huì)通過(guò)去羥基化增加其活性，同時(shí)能引起VEGF 等多種促血管生成因子的表達(dá)和釋放，形成惡性循環(huán)［14］。本研究中，兩組患者治療后的VEGF 和HIF-1α 水平均明顯低于本組治療前，觀察組明顯低于對(duì)照組（P＜0.05）。可見(jiàn)，2 種方法均能降低VEGF 和HIF-1α 的表達(dá)，而雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣降低VEGF 和HIF-1α 水平更明顯，與既往研究結(jié)果［15-17］類(lèi)似。這可能是由于雷珠單抗可通過(guò)靶向抑制機(jī)體的VEGF，同時(shí)還能阻斷其所有活性亞型，以抑制新生血管的形成［18］。隨訪6 個(gè)月后，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率略低于對(duì)照組，提示雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣用于治療DME 不會(huì)增加藥品不良反應(yīng)。

綜上所述，雷珠單抗聯(lián)合羥苯磺酸鈣治療DME 臨床療效較好，可矯正視力，降低黃斑中心厚度，調(diào)節(jié)血清VEGF 和HIF-1α 水平，且安全性較高。