?？稍?，蔣法興，常瑞雪，張思平

（中國科學技術大學附屬第一醫(yī)院，安徽 合肥 230000）

中毒性表皮壞死松解癥（toxic epidermal necrolysis, TEN）是一種主要由藥物過敏所致的嚴重的皮膚黏膜急性疾病。1956年，Alan Lyell[1]發(fā)現(xiàn)了4例發(fā)疹性病例，均以“主觀癥狀和客觀表現(xiàn)上類似皮膚燙傷”為特點，他稱之為“中毒性表皮壞死松解”。TEN的發(fā)病率低，但死亡率可高達25%～35%[2]，常見于女性及伴有較多基礎疾病的中老年人群。90%～95%以上的患者系藥物引起，常見的致敏藥物包括磺胺類、非甾體抗炎藥、抗生素類、抗癲癇藥等。其臨床特征性表現(xiàn)為發(fā)熱、皮膚及黏膜的疼痛、紅斑基礎上的大皰、廣泛的表皮剝脫及肝腎功能異常等系統(tǒng)損害?，F(xiàn)對本院2016年1月至2020年2月收治的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料進行分析，報告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集本院2016年1月至2020年2月確診的15例中毒性表皮壞死松解癥患者的臨床資料，其中男性5例（33.3%），女性10例（66.7%），平均年齡為53歲。除1例自動出院外，其余均治愈出院，平均住院日為18d。本次研究符合《世界醫(yī)學協(xié)會赫爾辛基宣言》[3]相關原則，均征得患者或其親屬同意并簽署知情同意書。

1.2 診斷標準 TEN的診斷標準：① 發(fā)疹前有明確的用藥史；② 大皰及皮膚松解面積/總體表面積的比值＞30%，或累計3個不同的解剖部位；③ 非靶形紅斑基礎上出現(xiàn)水皰或大皰；④ 皮損主要出現(xiàn)在軀干、會陰部等非曝光部位；⑤ 松解的表皮面積＞300mm2。⑥ 較多的累及黏膜。⑦ 尼氏征陽性。⑧ 發(fā)熱。⑨ 皮膚觸痛及紅斑可在48h內(nèi)迅速出現(xiàn)[4、5]。

1.3 方法 對15例TEN患者的發(fā)病誘因、臨床特征、實驗室檢查指標及診療方法進行系統(tǒng)分析、歸納總結(jié)。

2 結(jié)果

2.1 發(fā)病誘因 TEN的發(fā)病90%～95%系由藥物致敏。15例患者中，能明確致敏藥物的有14例。致敏藥物中以抗癲癇藥最為多見，為6例（40%），主要為拉莫三嗪和苯妥英鈉；其次為抗生素2例（13.3%）、化療藥物2例（13.3%）、別嘌醇2例（13.3%）；最后為磺胺類、解熱鎮(zhèn)痛類、中藥各1例（6.7%）。具體分類詳見表1。

表1 15例TEN患者可疑致敏藥物分類（n=15）

2.2 臨床主要特征及實驗室檢查 15例TEN患者的前驅(qū)癥狀均表現(xiàn)為發(fā)熱、黏膜糜爛、皮膚觸痛、紅斑等。在病程中出現(xiàn)肝功能異常9例（60%），表現(xiàn)為肝酶及膽紅素升高；腎功能損害5例（33.3%），表現(xiàn)為尿蛋白陽性，尿素氮、肌酐升高；肺部感染10例（66.7%），表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、肺部CT示炎癥、痰培養(yǎng)異常等；口腔真菌感染4例（26.7%），表現(xiàn)為口腔黏膜白斑、口腔分泌物真菌培養(yǎng)陽性；皮膚感染8例（53.3%），最常見的病原菌為金黃色葡萄球菌、溶血葡萄球菌、銅綠假單胞菌等；電解質(zhì)紊亂10例（66.7%），表現(xiàn)為低鈉低氯血癥、低鉀血癥等；其他包括血液系統(tǒng)異常、心功能異常、病毒感染等。但是低蛋白血癥幾乎見于所有患者。

2.3 SCORTEN評分 采用SCORTEN（severity-of- illness score for toxic epidermal necrolysis）評分系統(tǒng)對15例TEN患者的嚴重程度及預后進行評估。其中大于或等于3分的為9例（60%），詳見表2。

表2 15例TEN患者的SCORTEN評分

2.4 診療方法及預后 15例TEN患者入院后，均予以單間隔離，暴露療法，病房內(nèi)紫外線定期殺菌，烤燈照射，口、眼、生殖器黏膜護理，破潰糜爛面予以燙傷紗布（本院中藥房自制）外敷，保肝，抑酸，補充電解質(zhì)、白蛋白，以及營養(yǎng)支持治療，其中有6例（40%）輸注血漿。這些患者入院后均系統(tǒng)使用糖皮質(zhì)激素（以甲潑尼龍計算）（1～1.5）mg/（kg·d），4例（26.7%）重癥患者使用糖皮質(zhì)激素改良沖擊療法治療，即甲潑尼龍第一天300mg、第二天200mg、第三天100mg，第四天恢復為常規(guī)劑量；同時聯(lián)合靜脈使用丙種球蛋白（IVIG）0.4g/kg，連續(xù)使用（5～7）d。

15例患者在病程中均出現(xiàn)了繼發(fā)性感染，如肺部感染、皮膚感染、口腔黏膜感染等。根據(jù)既往臨床經(jīng)驗及藥敏結(jié)果，選擇敏感的抗生素及抗病毒藥物。15例患者中14例治愈好轉(zhuǎn)出院，其中1例患者出現(xiàn)昏迷后自動出院。

3 討論

TEN是一種嚴重的皮膚黏膜急性疾病，常常合并多系統(tǒng)的損害，由于表皮大面積的剝脫，常伴有嚴重的并發(fā)癥。TEN的發(fā)病機制仍未完全明確，有證據(jù)顯示TEN與機體對致敏藥物代謝的中間產(chǎn)物的解毒能力受損有關，中間產(chǎn)物與機體組織形成抗原復合物，而后引起免疫反應[6]。尚未完全確認的某些細胞和細胞因子之間發(fā)生相互作用，使單核細胞分泌的膜聯(lián)蛋白A1和角質(zhì)形成細胞上的FasL、CTL細胞、NK細胞、NKT細胞分泌的顆粒溶酶高表達，引起角質(zhì)形成細胞大面積壞死凋亡[7]。

藥物是導致TEN發(fā)病的主要原因，并且常有潛伏期。目前最常見的可疑致敏藥物主要是磺胺類、抗生素類、非甾體類抗炎藥、抗癲癇藥、別嘌醇類等。本組患者中的致敏藥物主要為抗癲癇藥，以拉莫三嗪和苯妥英鈉為主，其次是抗生素、化療藥及別嘌醇類。研究表明藥物過敏反應與個體的遺傳因子有一定的關系，隨著基因檢測的發(fā)展，使用藥物前檢測相應的等位基因能夠有效減低藥物誘導TEN的風險。例如HLA-B*57:01等位基因與阿巴卡韋引起的TEN有關等[8]。

TEN的初始癥狀表現(xiàn)為發(fā)熱、眼部不適感、吞咽疼痛，上述癥狀可出現(xiàn)在發(fā)疹前（1～3）d。皮疹多首發(fā)于軀干部，而后蔓延至面頸部及四肢。90%以上的患者出現(xiàn)口腔、眼、外生殖器黏膜的破潰糜爛，更有25%的患者呼吸道黏膜上皮受累。皮損由早期的紅斑、斑疹迅速進展為暗灰色斑疹、水皰或大面積表皮剝脫、尼氏征陽性。該病不僅累及皮膚、黏膜，同時也會引起多臟器及多系統(tǒng)的損害。如累及肝臟時會引起肝酶及膽紅素升高；累及腎臟時會引起尿素氮、肌酐升高等。本次研究中，可見繼發(fā)性感染及電解質(zhì)紊亂是TEN的常見并發(fā)癥，繼發(fā)性感染以肺部感染及皮膚感染多見，這可能與患者大面積表皮剝脫、長期臥床、廣譜抗生素的使用、激素及免疫抑制劑使用相關。

SCORTEN評分是對TEN患者的嚴重程度及預后進行評估，評分越高，死亡率越高。本次研究中，其中大于或等于3分的為9例（60%），其中1例經(jīng)過轉(zhuǎn)入ICU搶救后治愈，還有1例出現(xiàn)昏迷、意識障礙后自動出院。

目前對于TEN仍無標準化的治療方案，系統(tǒng)應用糖皮質(zhì)激素為主要的治療方法，但仍存在爭議，主要由于糖皮質(zhì)激素會增加繼發(fā)性感染的風險，并且可減緩表皮的生長速度。本次研究中，15例患者均系統(tǒng)使用了糖皮質(zhì)激素，其中4例患者早期使用了糖皮質(zhì)激素改良沖擊療法有效地抑制了病情的快速發(fā)展。IVIG可抑制表皮細胞的凋亡，降低Fas/FasL的表達，導致抑制T細胞增多，輔助T細胞減少，從而抑制疾病的發(fā)展[9]，另外，IVIG還起到預防感染的作用。因此在治療TEN中，IVIG可作為治療的一線用藥。本組15例患者入院后均靜脈應用了IVIG（0.4g/kg），連續(xù)使用（5～7）d，在促進表皮恢復、降低繼發(fā)感染方面均取得了滿意的效果。

另外，支持治療也是TEN治療的關鍵環(huán)節(jié)，包括血容量不足、電解質(zhì)紊亂、繼發(fā)性感染等。首先需要單間隔離，暴露療法，病房內(nèi)紫外線定期殺菌，盡量保持周圍環(huán)境無菌；其次由于TEN患者大面積的表皮剝脫及口腔黏膜受累，從而導致體液丟失嚴重，電解質(zhì)紊亂，低蛋白血癥等，需要合理補充水、電解質(zhì)、白蛋白等；再次是皮膚破潰面的護理，保持破潰面的清潔，加強糜爛面的換藥；最后是預防并治療繼發(fā)性感染，根據(jù)臨床經(jīng)驗及藥敏結(jié)果，選擇敏感的藥物。

綜上所述，對于確診的TEN患者，盡早系統(tǒng)地使用糖皮質(zhì)激素聯(lián)合靜脈應用IVIG可極大降低死亡率，積極支持治療，預防及治療并發(fā)癥，可獲得臨床滿意療效。