李曉禹，范惠霞

1.山西醫(yī)科大學(xué)，山西030001；2.山西省婦幼保健院

抗菌藥物是治療各種感染性疾病最為有效的一類藥物，但多年來抗菌藥物在臨床的廣泛應(yīng)用使細(xì)菌耐藥問題變得嚴(yán)重[1-2]。細(xì)菌耐藥的嚴(yán)重性已引起各級醫(yī)療單位的高度重視，由于全國各地區(qū)抗菌藥物的使用情況不同，且細(xì)菌的耐藥情況也不同[3]，因此，需不斷對不同范圍的抗菌藥物使用量和細(xì)菌耐藥的變化趨勢進(jìn)行實(shí)時(shí)監(jiān)測分析，共享資源信息以便及時(shí)調(diào)整臨床用藥，延緩耐藥菌的產(chǎn)生和傳播，促進(jìn)臨床合理使用?，F(xiàn)分析我省某三級甲等兒童醫(yī)院2016 年—2018年抗菌藥物用量和臨床常見致病菌耐藥趨勢，同時(shí)探討兩者的相關(guān)性，為指導(dǎo)臨床合理用藥提供幫助。

1 資料與方法

1.1 抗菌藥物使用情況

1.1.1 資料來源 資料來源為2016 年—2018 年某三級甲等兒童醫(yī)院藥學(xué)部門上報(bào)的抗菌藥物的使用量數(shù)據(jù)，其中抗結(jié)核、抗寄生蟲、抗病毒等藥物以及外用抗菌藥物不在統(tǒng)計(jì)之列。

1.1.2 方法 使用世界衛(wèi)生組織（WHO）所推薦的限定日劑量（DDD）方法[4]，按年度分別計(jì)算出每類和每種抗菌藥物的用藥頻率（DDDs），并對其進(jìn)行排序整理。DDDs＝某藥物總消耗量/該藥的DDD 值，藥物的DDDs 數(shù)值越大說明該藥物的用藥頻率越高。各抗菌藥物的DDD 值參照《新編藥物學(xué)》（第17 版）[5]來確定，新藥按照說明書中的主要適應(yīng)證規(guī)定的成人平均日劑量來確定。

1.2 細(xì)菌耐藥情況

1.2.1 資料來源 菌株分離來自某三級甲等兒童醫(yī)院2016 年—2018 年送檢的臨床標(biāo)本，共計(jì)131 836 份，排除同一病人相同部位分離出的重復(fù)菌株。

1.2.2 細(xì)菌的分離鑒定和藥物敏感試驗(yàn) 用WITEK2 Compact 全自動微生物生化鑒定儀（法國生物梅里埃公司）對分離的菌株進(jìn)行鑒定，藥物敏感試驗(yàn)用Kirby-Bauer 法和E-test 法。其結(jié)果需按美國臨床和實(shí)驗(yàn)室標(biāo)準(zhǔn)化協(xié)會（CLSI）2017 年版的標(biāo)準(zhǔn)[6]判定。數(shù)據(jù)結(jié)果用Whonet 5.6 軟件分析。質(zhì)控菌株：金黃色葡萄球菌ATCC25923，肺炎鏈球菌ATCC49619，大腸埃希菌ATCC25922，肺炎克雷伯菌ATCC700603，流感嗜血桿菌ATCC49247。

1.2.3 細(xì)菌耐藥性與抗菌藥物DDDs 相關(guān)性分析 以年度為單位將檢出率排名前5 位的致病菌的耐藥率及藥物敏感試驗(yàn)中所包含的全部抗菌藥物的使用頻率導(dǎo)入SPSS 24.0 統(tǒng)計(jì)軟件，并對其二者做Pearson 相關(guān)性分析，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 抗菌藥物使用情況 2016 年—2018 年門診和住院病人共使用的抗菌藥物十五大類，每年各類抗菌藥物DDDs 排序前6 位均保持不變，依次為頭孢菌素類、大環(huán)內(nèi)酯類、青霉素類、硝基咪唑類、其他類和硝基呋喃類。抗菌藥物的總DDDs值逐年升高，2018 年DDDs值相比2016 年增幅為6.05%。在各類抗菌藥物中頭孢菌素類的使用頻率始終居首位且逐年升高，這一結(jié)果與全國多數(shù)醫(yī)院關(guān)于頭孢菌素類藥物使用量的研究結(jié)果[7-9]一致，該類藥物的DDDs 值遠(yuǎn)高于位居第2 位的大環(huán)內(nèi)酯類。該院主要以使用二代和三代頭孢菌素類為主，且這兩種抗菌藥物的DDDs 逐年增長。除頭孢類抗菌藥物外，青霉素類、抗真菌類、氟喹諾酮類、惡唑酮類以及單酰胺環(huán)類的使用頻率也逐年上升，但抗真菌類、氟喹諾酮類、惡唑酮類和單酰胺環(huán)類的使用較少，其排序均位于后5 位。大環(huán)內(nèi)酯類、硝基咪唑類、復(fù)方制劑、碳青霉烯類及糖肽類的使用頻率逐年下降。其余類別抗菌藥物的應(yīng)用基本穩(wěn)定。2016 年—2018 年各類抗菌藥物DDDs值、構(gòu)成比及排序見表1。

表1 該院2016 年—2018 年各類抗菌藥物的DDDs 及其排序

2.2 致病菌的檢出結(jié)果 2016 年—2018 年該院共收到標(biāo)本131 836 份，從中分離到致病菌共16 814 株，分離率為12.75%。 其中革蘭陰性菌9 256 株，占55.05%；革蘭陽性菌6 591 株，占39.20%；真菌967 株，占5.75%。該院2016 年—2018 年致病菌檢出率排在前5 位的分別為流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌。這5 種常見致病菌各年度的分離情況見表2。2016 年—2018 年分離的致病菌數(shù)量逐年增加，其中流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌各年度的分離率都逐年升高，而大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌的分離率逐年下降，金黃色葡萄球菌的分離率基本穩(wěn)定。

表2 2016 年—2018 年臨床分離的常見菌株

2.3 各年度革蘭陽性菌細(xì)菌耐藥率及其與抗菌藥物使用頻率的相關(guān)性 2016 年—2018 年檢出率前5 位的致病菌中革蘭陽性菌為金黃色葡萄球菌和肺炎鏈球菌。兩種革蘭陽性菌的耐藥率、抗菌藥物DDDs 值及兩者間的相關(guān)性分析分別見表3～表5。

表3 該院2016 年—2018 年革蘭陽性菌的耐藥率 單位：%

從表3 中可見金黃色葡萄球菌對青霉素G 耐藥最為嚴(yán)重，連續(xù)3 年的耐藥率均在90%以上；而對萬古霉素、替考拉寧、利奈唑胺高度敏感，敏感性達(dá)100%，這與陳歡等[10-12]報(bào)道結(jié)果一致。對紅霉素和阿奇霉素這兩種大環(huán)內(nèi)酯類藥物的耐藥率均＞60%；對克林霉素的耐藥率＞40%且逐年上升；對環(huán)丙沙星和復(fù)方新諾明的敏感性較高，其耐藥率均保持在5%以下。肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素以及四環(huán)素的耐藥率均高于90%；對復(fù)方新諾明的耐藥率＞60%；對左氧氟沙星、青霉素以及三代頭孢菌素類抗菌藥中頭孢噻肟、頭孢曲松保持較高的敏感性；目前未發(fā)現(xiàn)對萬古霉素和利奈唑胺耐藥的菌株。

表4 2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs

表5 抗菌藥物的DDDs 與革蘭陽性菌耐藥率的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌對環(huán)丙沙星的耐藥率與其DDDs 呈正相關(guān)（r=0.99，P＜0.05）。金黃色葡萄球菌對慶大霉素、苯唑西林、克林霉素、紅霉素、阿奇霉素及青霉素G 的耐藥率與其各自DDDs的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。肺炎鏈球菌的耐藥率與抗菌藥物的DDDs 的相關(guān)性均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

2.4 各年度革蘭陰性菌細(xì)菌耐藥率及其與抗菌藥物使用頻率的相關(guān)性（見表6～表8）

表6 2016 年—2018 年革蘭陰性菌的耐藥率 單位：%

從表6 中可見，大腸埃希菌對碳青霉烯類抗生素最敏感；對喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率均＞30%；對部分頭孢菌素類抗菌藥物頭孢曲松和頭孢呋辛的耐藥率＞50%；其中對氨芐西林的耐藥率最高（＞80%）；對一些含有β-內(nèi)酰胺酶的抗菌藥物，如哌拉西林/他唑巴坦和氨芐西林/舒巴坦，其耐藥率較含單一成分的哌拉西林和氨芐西林的耐藥率顯著降低；對氨基糖苷類抗菌藥物阿米卡星很敏感，其耐藥率菌＜1%，但對慶大霉素存在較高的耐藥率，均在40%以上。流感嗜血桿菌的耐藥情況較大腸埃希菌輕，對碳青霉烯類、喹諾酮類以及部分頭孢菌素類頭孢噻肟和頭孢曲松等抗菌藥物敏感性很高，提示對于該菌所引起的感染仍可選用以上幾種藥物治療；對復(fù)方新諾明的耐藥率最高，均保持在60%以上；對氨芐西林的耐藥率均＞55%。肺炎克雷伯菌相比前兩種革蘭陰性菌耐藥情況較為嚴(yán)重，其中對碳青霉烯類抗菌藥物耐藥率較前兩種細(xì)菌高；對喹諾酮類抗菌藥物左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的敏感性較好；對部分頭孢菌素類抗菌藥物頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率維持在60%左右；肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對頭孢曲松、頭孢呋辛、哌拉西林的耐藥率基本一致；對左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素的耐藥率差別顯著。

表7 2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs

表8 抗菌藥物的DDDs 與革蘭陰性菌耐藥率的相關(guān)性分析

相關(guān)性分析結(jié)果顯示，大腸埃希菌和流感嗜血桿菌對常見抗菌藥物的耐藥率與其各自DDDs 的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.99，P＜0.05），對頭孢西丁的耐藥率與其DDDs呈負(fù)相關(guān)（r=-0.99，P＜0.05），而對亞胺培南、頭孢哌酮/舒巴坦、頭孢他啶、頭孢吡肟、氨曲南、左氧氟沙星、環(huán)丙沙星、慶大霉素、頭孢曲松、頭孢呋辛、哌拉西林的耐藥率與其各自DDDs的相關(guān)性無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。

3 討論

3.1 抗菌藥物的使用情況分析 我院是一所三級甲等兒童醫(yī)院，其就診的病人主要為兒童，因此，抗菌藥物的使用情況及致病菌的分布與其他醫(yī)療機(jī)構(gòu)有差別。通過分析該院2016 年—2018 年抗菌藥物的DDDs 發(fā)現(xiàn)，抗菌藥物的總DDDs 值逐年上升，2017 年和2018 年較上一年分別升高1.97%和4.01%，這可能與該院病人數(shù)量逐年增多有關(guān)。從表1 可知該院頭孢菌素類抗菌藥物的使用量最大且逐年上升，其構(gòu)成比已從2016 年的51.26%上升至2018 年的57.58%。該院以二代和三代頭孢菌素的使用為主，且這兩類藥物的DDDs 也逐年增長。其次，排在第2 位的是大環(huán)內(nèi)酯類，這是由于該院兒童病人居多，由支原體、衣原體所引起的呼吸道感染較為常見，大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物作為兒童這類感染性疾病的首選藥物而被臨床廣泛使用。青霉素類抗菌藥物的使用量排在第3 位且呈逐年增長趨勢，是由于它具有抗菌作用強(qiáng)、毒性低、使用方便且價(jià)格低廉等優(yōu)點(diǎn)，使其至今仍被廣泛應(yīng)用于臨床。該院碳青霉烯類和糖肽類等一些高級別抗菌藥物的使用量逐年下降，且細(xì)菌對其仍保持較高的敏感性，這與國家衛(wèi)健委抗菌藥物專項(xiàng)整治活動和戰(zhàn)略的不斷推進(jìn)落實(shí)以及該院遵循《抗菌藥物臨床應(yīng)用指導(dǎo)原則》（2015 版）[13]和《關(guān)于進(jìn)一步加強(qiáng)抗菌藥物臨床應(yīng)用管理遏制細(xì)菌耐藥的通知》[14]有關(guān)，從而使此類藥物的用量得到有效的控制。雖然該院對抗菌藥物的管理取得顯著成效，但對使用量較大的抗菌藥物逐年增長的情況仍需要高度關(guān)注，并對用藥情況進(jìn)行分析研究，減少不合理使用量，使抗菌藥物的應(yīng)用更加規(guī)范。

3.2 細(xì)菌耐藥監(jiān)測分析 研究結(jié)果顯示，我院3 年間分離出的致病菌中革蘭陰性菌最多，其次為革蘭陽性菌，且分離菌數(shù)量逐年上升，特別是流感嗜血桿菌和肺炎鏈球菌的數(shù)量增長較快。檢出率排名前5 位的致病菌分別是流感嗜血桿菌、肺炎鏈球菌、大腸埃希菌、金黃色葡萄球菌以及肺炎克雷伯菌，這與其他兒童醫(yī)院致病菌檢出率排列結(jié)果[15-17]不一致，可能與該院各年齡段兒童病人人數(shù)占比不同于其他兒童醫(yī)院以及地域差異所致的細(xì)菌分布和流行不同有關(guān)。在該院常見革蘭陽性菌中，金黃色葡萄球菌對克林霉素、紅霉素、阿奇霉素和青霉素G 耐藥較為嚴(yán)重，其中對青霉素G 的耐藥率最高，且3 年均在90%以上，而對萬古霉素、替考拉寧以及利奈唑胺十分敏感，到目前為止該院未發(fā)現(xiàn)對其耐藥的菌株。肺炎鏈球菌對紅霉素、克林霉素及四環(huán)素的耐藥情況極為嚴(yán)重，均超過90%，但對萬古霉素和利奈唑胺仍高度敏感。根據(jù)衛(wèi)生部發(fā)布的《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》中規(guī)定細(xì)菌耐藥率超過75%的抗菌藥物應(yīng)暫停針對此細(xì)菌的使用[18]，提示該院對金黃色葡萄球菌感染的治療應(yīng)暫停青霉素G 的使用，肺炎鏈球菌引起感染的治療應(yīng)暫停使用紅霉素、克林霉素及四環(huán)素。

該院革蘭陰性菌主要有大腸埃希菌、流感嗜血桿菌和肺炎克雷伯菌。大腸埃希菌與肺炎克雷伯菌是最為常見的腸桿菌科細(xì)菌，也是引起醫(yī)院感染的主要細(xì)菌[19]。大腸埃希菌對氨芐西林的耐藥率已達(dá)80%以上，根據(jù)《抗菌藥物臨床應(yīng)用管理辦法》應(yīng)暫停該藥物在大腸桿菌感染中的應(yīng)用。大腸埃希菌和肺炎克雷伯菌對頭孢呋辛和頭孢曲松的耐藥率均維持在50%以上，與2017 年中國耐藥監(jiān)測網(wǎng)[20]報(bào)道的結(jié)果相比，肺炎克雷伯菌對這兩種抗菌藥物的耐藥率均高于我國的平均水平，提示該院肺炎克雷伯菌對頭孢菌素類抗菌藥物耐藥較為嚴(yán)重，這一結(jié)果可能與該院較多地使用頭孢菌素類抗菌藥物有關(guān)，且3 年期間使用量逐年增長，因此，應(yīng)采取措施限制該類藥物的消耗量從而降低細(xì)菌對頭孢類藥物的耐藥率。而肺炎克雷伯菌與大腸埃希菌對左氧氟沙星和環(huán)丙沙星的耐藥率較低，這與該類藥物可對兒童造成嚴(yán)重的不良反應(yīng)，從而大大限制了其在臨床的使用量有關(guān)。流感嗜血桿菌與前兩種細(xì)菌相比耐藥情況較輕，該菌對左氧氟沙星、頭孢曲松及頭孢呋辛的敏感性較好。碳青霉烯類抗菌藥物是治療腸桿菌科細(xì)菌引起的感染中最為有效的藥物[21]，該院3 種常見的革蘭陰性菌對碳青霉烯類抗菌藥物仍保持極高的敏感性，且該類藥物DDDs 值較低，說明該院對這類高級別抗菌藥物的選擇和應(yīng)用較為謹(jǐn)慎。

3.3 抗菌藥物的使用與細(xì)菌耐藥的相關(guān)性分析 國內(nèi)外許多研究表明，抗菌藥物的DDDs 與細(xì)菌耐藥之間存在相關(guān)性[22-25]。該院抗菌藥物的使用量與常見致病菌耐藥率的相關(guān)性分析結(jié)果顯示，金黃色葡萄球菌對環(huán)丙沙星的耐藥率與其DDDs 呈正相關(guān)（r=0.99，P＜0.05），可見金黃色葡萄球菌對環(huán)丙沙星的耐藥率隨該藥DDDs的降低而降低，說明通過控制藥物的使用頻率可以降低細(xì)菌的耐藥率。而肺炎克雷伯菌對美羅培南的耐藥率與其DDDs呈負(fù)相關(guān)（r=-0.99，P＜0.05），對頭孢西丁的耐藥率與其DDDs 呈負(fù)相關(guān)（r=-0.99，P＜0.05），該結(jié)果并不代表抗菌藥物DDDs 值越高，細(xì)菌耐藥率就越低，產(chǎn)生這一結(jié)果的原因可能與研究時(shí)間短、樣本數(shù)量小、致病菌的交叉耐藥以及肺炎克雷伯菌對這兩種藥物的耐藥率低等因素有關(guān)。

4 小結(jié)

本研究結(jié)果初步表明，抗菌藥物的使用量與細(xì)菌耐藥之間存在相關(guān)性[26]。雖然該院2016 年—2018 年高級別抗菌藥物的使用量得到了有效控制，且細(xì)菌對其保持較高的敏感性，但該院一些常用類別抗菌藥物及總抗菌藥物的DDDs 逐年增長，細(xì)菌對其耐藥情況仍較為嚴(yán)重。有研究表明，加強(qiáng)對抗菌藥物的管理可以明顯改善細(xì)菌的耐藥性[27-28]。因此，需繼續(xù)加大對抗菌藥物的監(jiān)管力度，具體措施有：①嚴(yán)格落實(shí)抗菌藥物的分級管理制度，當(dāng)抗菌藥物在使用過程中出現(xiàn)超常使用、細(xì)菌耐藥率升高、嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生或有潛在用藥風(fēng)險(xiǎn)時(shí)醫(yī)院可以通過提高抗菌藥物管理級別，限制其在臨床使用而進(jìn)行控制。同時(shí)，建立和健全醫(yī)院抗菌藥物的超常預(yù)警制度，對超常使用的抗菌藥物先通過內(nèi)網(wǎng)通報(bào)警示，經(jīng)通報(bào)后仍存在超常使用時(shí)限制該藥的使用量，限制使用量后仍發(fā)生超常使用應(yīng)暫停該藥在臨床的使用。②加大對病例中抗菌藥物不合理使用醫(yī)囑的點(diǎn)評，對存在抗菌藥物使用不合理的病例，及時(shí)與相應(yīng)科室醫(yī)務(wù)人員溝通，避免不合理用藥情況的再次發(fā)生，統(tǒng)計(jì)全院和各科室抗菌藥物的不合理使用率及不合理使用的類型，對存在不合理使用抗菌藥物的科室應(yīng)視情形給予警告和限期整改，對問題較重的科室給予通報(bào)批評并納入績效考核中。③通過定期舉辦講座、學(xué)習(xí)班等方式對全院醫(yī)務(wù)人員進(jìn)行合理使用抗菌藥物的相關(guān)培訓(xùn)教育，加強(qiáng)醫(yī)務(wù)人員合理使用抗菌藥物的觀念，不斷更新用藥知識，提高抗菌藥物的治療水平。要求各級醫(yī)師嚴(yán)格掌握抗菌藥物的適應(yīng)證和禁忌證，根據(jù)藥代動力學(xué)、藥效學(xué)以及細(xì)菌藥物敏感試驗(yàn)結(jié)果合理選擇抗菌藥物。④抗菌藥物購進(jìn)品種應(yīng)多元化，糾正品種越少越好的認(rèn)識誤區(qū)，不同結(jié)構(gòu)及作用機(jī)制的藥物可以分擔(dān)抗菌藥物的選擇壓力，延緩耐藥；同時(shí)，使用抗菌藥物時(shí)應(yīng)足量、足療程用藥，避免用量不足而反復(fù)使用造成的耐藥。