王曉雨　張熒熒　何曉光

【摘要】過去的幾十年里，醫(yī)療技術(shù)突飛猛進(jìn)，但目前的醫(yī)療技術(shù)下腫瘤的早期診斷依然是攻克難關(guān)，另一方面針對(duì)腫瘤治療的抗腫瘤藥物大多具有較大的毒性，并且缺乏組織特異性，使得腫瘤的診治還具有很大的局限性。納米金技術(shù)由于其自身特點(diǎn)為腫瘤疾病的診治提供了新的思路和方法。納米金基于能夠被多種基團(tuán)修飾后獲得對(duì)腫瘤細(xì)胞的靶向性的特點(diǎn)逐漸成為當(dāng)前抗腫瘤研究的熱點(diǎn)。納米金自身具有獨(dú)特的生物活性，同時(shí)具有光熱效應(yīng)，也可以作為載體負(fù)載藥物，在腫瘤診治方面非常有研究?jī)r(jià)值。本文從近期納米金在腫瘤診治方面的進(jìn)展進(jìn)行綜述，力求為腫瘤診治工作者提供研究依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】納米金;腫瘤診斷;腫瘤治療

【中圖分類號(hào)】R4;R730.26? ?【文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼】A? ?【文章編號(hào)】2026-5328（2021）11--03

1? 前言

在過去的幾十年里，金納米顆粒（GNs）在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的應(yīng)用引起了人們的興趣，因?yàn)樗鼈兊墓逃刑匦允顾鼈冞m合于癌癥的診斷和治療。像許多貴重金屬一樣，GNs有一種獨(dú)特的光學(xué)特性，即表面等離子體共振（SPR），這使它們能夠用于近紅外（NIR）-共振生物醫(yī)學(xué)成像模式，如磁共振成像（MRI）、光聲成像（PAI）、熒光成像和x射線散射成像[1]。GNs在近紅外激光照射下也會(huì)產(chǎn)生熱量，適合光熱治療癌癥[2]。此外，GNs毒性低，本質(zhì)上是非免疫原性的。它們的合成方法簡(jiǎn)單，尺寸、形狀和表面修飾易于控制。所有這些特性意味著GNs可以具有多種不同的功能，用于癌癥組織的局部熱療，并以可控和靶向的方式傳遞多種藥物[3]?；谶@些卓越的特性，金納米結(jié)構(gòu)已經(jīng)在癌癥治療的I期和II期臨床試驗(yàn)中進(jìn)行了研究和管理[4]。顆粒大小是影響GNs半衰期、全身毒性、腫瘤積聚等的關(guān)鍵參數(shù)之一，是成像和治療應(yīng)用的重要特性。

2? 納米金與腫瘤的診斷

2.1? 納米金在腫瘤細(xì)胞檢測(cè)中的應(yīng)用

納米金顆粒具有良好的通透性，結(jié)合它在腫瘤組織的滯留、近紅外光的光吸收和表面等離子共振等特性，以及與射線相互作用產(chǎn)生次級(jí)電子和與藥物后者其他對(duì)比劑結(jié)合的能力。使得人們能夠利用納米金作為平臺(tái)開發(fā)出更多的對(duì)疾病進(jìn)行早期診斷的載體。納米金顆?？梢源┻^腦腫瘤模型的血腦屏障而聚集在腫瘤組織，與周圍正常腦組織形成明顯對(duì)比。等離子納米金顆粒的自由電子在傳導(dǎo)帶的集體振動(dòng)，表現(xiàn)出獨(dú)特尺寸依賴的光學(xué)和光熱性質(zhì)。AuNRs 或AuNSs 等納米金粒子具有光吸收的光學(xué)特性，且在波長(zhǎng)為650-900 nm 處的光譜區(qū)發(fā)生散射。納米金顆粒是作為成像的最優(yōu)選擇，原因是其吸收和發(fā)射強(qiáng)度明顯高于大多數(shù)無機(jī)分子染料的吸收和發(fā)射光譜。納米金顆?？捎糜贑T 成像、MRI成像、光學(xué)相干斷層成像術(shù)、雙光子發(fā)光成像技術(shù)及光聲成像。

2.2? 納米金在腫瘤成像中的應(yīng)用

磁共振成像（MRI）是一種基于核自旋原理的檢測(cè)技術(shù)。MRI對(duì)退行性疾病的診斷有重要價(jià)值。超順磁無機(jī)納米顆?？捎糜贛RI和磁熱療，但其對(duì)人體的潛在毒性限制了其臨床應(yīng)用。例如，超順磁氧化鐵納米顆粒（SPIONs）誘導(dǎo)的活性氧（ROS）毒性可導(dǎo)致嚴(yán)重的DNA和蛋白質(zhì)損傷以及炎癥，因此臨床不再允許在MRI中使用SPIONs。超小GNs沒有這種毒性，已被廣泛應(yīng)用于體內(nèi)醫(yī)學(xué)應(yīng)用。Lee等人利用乙肝病毒（HBV）核心蛋白作為支架合成了粒徑為1.4 nm的超微GNs。這些GNs對(duì)活小鼠皮下和深組織腫瘤均有顯著的MRI和磁熱治療作用[5]。重要的是，使用超小納米顆粒可以避免無機(jī)納米顆粒長(zhǎng)期滯留在腎臟造成的組織損傷。這說明超小GNs在腫瘤的臨床診斷中可能具有廣泛的應(yīng)用價(jià)值。

光聲成像（PAI）是一種新型的無創(chuàng)、非電離生物醫(yī)學(xué)成像方法。在PAI中，生物組織被非電離激光脈沖照射，內(nèi)源性分子（如血紅蛋白或黑色素）或外源性造影劑吸收光能。這種與組織的生理特性有關(guān)的光吸收被轉(zhuǎn)換成具有組織的光吸收特性的超聲信號(hào)。通過儀器檢測(cè)和數(shù)據(jù)分析，可以重建二維或三維光學(xué)吸收分布圖像。GNs具有很高的吸收截面，比常見的有機(jī)染料如羅丹明- 6g或吲哚菁綠高數(shù)千倍。由于這種優(yōu)異的性能，GNs已經(jīng)成功地在動(dòng)物模型中作為PAI的分子靶向造影劑。然而，更大直徑的GNs不能有效地通過腎臟排出，這限制了其在臨床上的應(yīng)用[6]。因此，有必要開發(fā)針對(duì)PAI的特異性超小GNs。Sokolov等人偶聯(lián)了單克隆抗表皮生長(zhǎng)因子受體（EGFR）對(duì)粒徑約為5nm和40nm的GNs的抗體，并用它們標(biāo)記癌細(xì)胞[7]。結(jié)果表明，5nmGNs具有較強(qiáng)的近紅外吸收，且與40nmGNs保持相同的PA信號(hào)。而5nmGNs由于其超小的直徑，表現(xiàn)出出色的組織穿透和體內(nèi)清除能力。這些結(jié)果表明，超微GNs可以為腫瘤細(xì)胞敏感PAI的體內(nèi)檢測(cè)提供一種可行的選擇。

3? 納米金與腫瘤的治療

3.1納米金的光熱療法

光動(dòng)力療法（PDT）是一種經(jīng)臨床批準(zhǔn)的癌癥治療方法，它使用無毒染料和無害的可見光與氧氣結(jié)合，產(chǎn)生高水平的ROS來殺死細(xì)胞。大多數(shù)光敏劑的疏水性使其在生理?xiàng)l件下不溶解，并妨礙其系統(tǒng)給藥。此外，當(dāng)患者暴露在陽(yáng)光下時(shí)，光敏劑在體內(nèi)的非特異性分布可能會(huì)造成嚴(yán)重的不良影響。GNs可以攜帶藥物，同時(shí)提供更好的穩(wěn)定性和特異性腫瘤吸收，因此被廣泛用于癌癥光動(dòng)力治療的光敏劑遞送。此外，與自由光敏劑相比，金屬納米粒子與光敏劑的結(jié)合可以提高1O2的生成。

利用聚乙二醇化金納米顆粒（5nm）在小鼠模型中傳遞PDT的疏水藥物。這種給藥模式大大縮短了藥物給藥時(shí)間，提高了藥物向腫瘤的運(yùn)輸。Burda等人研究了PDT癌癥藥物與GNs （5nm）的非共價(jià)綴合物體系的給藥機(jī)制和藥代動(dòng)力學(xué)[8]。本研究表明，通過GNs的被動(dòng)積累將疏水藥物遞送到小鼠腫瘤中，實(shí)現(xiàn)了快速釋放并深入滲透到腫瘤組織。Burda等人在660nm激光照射下，將光遞歸體Pc227共價(jià)連接到GNs （5.5nm）上，生成光動(dòng)力治療藥物Pc4[9]。這促進(jìn)了藥物受控釋放，可以最大限度地增加藥物在目標(biāo)組織中的積累。Pérez-García等利用不對(duì)稱卟啉衍生物合成了一種新型光敏劑，并將其加入到GNs （3.5nm）中[10]。負(fù)載光敏劑的金膠體納米顆粒改善了光敏劑的水溶性和活性。這些報(bào)道為GNs能夠有效克服光敏劑的疏水性并將其傳遞到腫瘤部位提供了證據(jù)。

Broome等人通過構(gòu)建與表皮生長(zhǎng)因子（EGF）肽和PDT藥物pc4結(jié)合的GNs （5 nm）來實(shí)現(xiàn)靶向治療[11]。結(jié)果表明，細(xì)胞內(nèi)通過EGF肽攝取GNs增加了pc4的細(xì)胞內(nèi)積累和治療效果。Russell等人用酞菁鋅和乳糖衍生物的混合單分子層將GNs （3-5 nm）功能化[12]。結(jié)果表明，乳糖可作為負(fù)載疏水酞菁光敏劑的GNs的穩(wěn)定劑，也可作為乳腺癌細(xì)胞的靶向劑。這些載酞菁的GNs在輻照過程中產(chǎn)生單線態(tài)氧，導(dǎo)致細(xì)胞死亡。Burda等開發(fā)了一種攜帶前列腺特異性膜抗原-1 （PSMA-1）和熒光光動(dòng)力治療藥物pc4的金納米顆粒（5.5 nm）平臺(tái)[13]。這些納米顆粒能有效地將pc4輸送到前列腺癌細(xì)胞中，使腫瘤在光照射下可以被看到并被破壞。這種設(shè)計(jì)可以為手術(shù)治療和術(shù)后干預(yù)提供指導(dǎo)。

Deng等開發(fā)了載GNs （3-5 nm）、光敏劑RB和抗腫瘤藥物DOX的脂質(zhì)體[14]。結(jié)果表明，包裹在脂質(zhì)體內(nèi)的GNs可促進(jìn)1O2生成，光照可觸發(fā)脂質(zhì)體釋放藥物。Pérez-García等合成了混合配體（含聚乙二醇硫醇和新型兩親雙生型吡啶鹽）和陰離子光敏劑Na-ZnTCPP功能化的水溶性GNs （7-10 nm）[15]。結(jié)果表明，與游離Na-ZnTCPP相比，Na-ZnTCPP與GNs結(jié)合能提高1O2的產(chǎn)率。這可能是因?yàn)榻鸷嗽鰪?qiáng)了卟啉的活性。這些結(jié)果表明，GNs可以提供額外的好處，增強(qiáng)光動(dòng)力治療效應(yīng)，以及作為傳遞劑的作用。

3.2 納米金在腫瘤放射增敏中的應(yīng)用

放射治療是治療癌癥的常用方法之一。它依靠高能輻射來殺死腫瘤細(xì)胞。放射增敏劑可有效增加細(xì)胞水平的輻射劑量，從而增強(qiáng)放射治療效果。GNs有潛力作為一種優(yōu)秀的放療增敏劑。這是因?yàn)镚Ns暴露在伽馬射線或x射線下會(huì)加速DNA鏈的斷裂。為了使GNs在放射治療中得到有效的應(yīng)用，確定何種大小的GNs具有最佳的治療效果是非常重要的。Smilowitz等人之前曾將1.9 nm直徑的金顆粒注射到患有皮下EMT-6乳腺癌的小鼠體內(nèi)，以進(jìn)行x線治療。結(jié)果表明，超小的GNs可以達(dá)到放療所需的腫瘤金屬含量高的目的。在此基礎(chǔ)上，Liang等對(duì)放療對(duì)不同大小的gn的影響進(jìn)行了詳細(xì)的研究。他們小組對(duì)4.8、12.1、27.3和46.6 nm peg包被的GNs[16]進(jìn)行了體外和體內(nèi)的放射增敏研究。與4.8和46.6 nm顆粒相比，12.1和27.3 nm顆粒在細(xì)胞內(nèi)分布更廣泛，治療效果更好，使腫瘤幾乎完全消失。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果有助于選擇更合適的GN尺寸用于放療增強(qiáng)。

雖然GNs作為放射增敏劑有明顯的優(yōu)勢(shì)，但仍存在一些問題阻礙其在放療中的應(yīng)用。目前普遍存在的問題是如何實(shí)現(xiàn)GNs的選擇性靶向和快速清除，以減少輻射劑量，減少健康組織的暴露[17]。理想的放射增敏劑會(huì)增強(qiáng)腫瘤滯留，并在增強(qiáng)腫瘤放療中發(fā)揮重要作用[18]。Liang等人報(bào)道gsh包被的超小金納米團(tuán)簇（2 nm）可作為一種代謝增敏劑用于高效癌癥放療[18]。由于其流體力學(xué)直徑超小，表面生物相容性好，通過改善EPR效應(yīng)優(yōu)先在腫瘤中積聚，從而顯著提高放療效率。經(jīng)過處理后，形成了超微金納米團(tuán)簇可以通過腎臟排出體外，最大限度地減少金納米團(tuán)簇在體內(nèi)積聚的潛在副作用。這項(xiàng)工作提出了一種新的和有前景的癌癥放療放療增敏劑的特點(diǎn)，如改善腫瘤堆積，增強(qiáng)輻射效應(yīng)，有效的腎間隙。非靶向放射增敏劑依賴于EPR效應(yīng)的腫瘤堆積，但顯著的脫靶堆積仍限制了這種放療方法。Basilion等人合成了Au25納米團(tuán)簇（1.5nm），專門針對(duì)前列腺特異性膜抗原配體。這些簇為小鼠的靶向癌組織提供了高親和力的放射敏化劑，因此顯著增強(qiáng)了x射線照射的效果[17]。選擇直徑為1.5nm的GNs，是因?yàn)樗鼈兛梢栽跀?shù)小時(shí)內(nèi)被腎臟清除，這有助于減少它們?cè)谄渌鞴僦械姆e累，以及它們可能由金引起的器官毒性。這一設(shè)計(jì)為進(jìn)一步優(yōu)化GNs以改善放射治療的結(jié)果提供了有價(jià)值的想法。

放療的治療原則是通過外部x射線或γ射線束的直接或間接作用損傷細(xì)胞內(nèi)DNA[19]。因此，放療的有效性受到治療中及治療后DNA損傷不足和DNA快速修復(fù)的限制[20]。這個(gè)問題一直是轉(zhuǎn)化放射治療研究的焦點(diǎn)。為了解決這一問題，Wang等人通過dna雙靶向方法創(chuàng)建了一種分層多路納米滴，用于增強(qiáng)癌癥放療[21]。DNA-雙靶向納米液滴平臺(tái)（NDr）可以通過超小的GNs （3.6 nm）吸收輻射能量并引起DNA損傷。在小鼠模型中，通過增強(qiáng)γ-H2AX聚焦的形成和抑制腫瘤生長(zhǎng)，證實(shí)了DNA損傷的程度。此外，體外和體內(nèi)研究證實(shí)，放射治療的效果依賴于超小gn的劑量。5 mg / kg的超微GNs可適度抑制腫瘤生長(zhǎng)。重要的是，在超聲處理后，全氟辛基溴化液芯可迅速釋放氧氣。這可能通過固定DNA自由基中間體來緩解腫瘤缺氧并阻止DNA修復(fù)，從而導(dǎo)致癌細(xì)胞死亡。總之，這種雙DNA靶向策略獲得了最佳的放療效果。

4 納米金毒性研究

隨著納米生物技術(shù)的飛速發(fā)展，納米材料的安全性問題也不可避免地引起了人們的關(guān)注。與此相關(guān)，出現(xiàn)了“納米毒理學(xué)”、“納米材料毒性”甚至“納米安全”等術(shù)語(yǔ)。與金的毒性有關(guān)的問題也早有提出[22]。在這些早期的文章中，在實(shí)驗(yàn)動(dòng)物體內(nèi)注射金可能導(dǎo)致炎癥反應(yīng)，金在淋巴組織網(wǎng)狀細(xì)胞中積累，以及細(xì)胞和體液免疫的激活。Pacheco[22]提出了許多GNs對(duì)非特異性免疫反應(yīng)影響的數(shù)據(jù)。兔子靜脈注射5ml GNs后2小時(shí)，1毫升血液中的白細(xì)胞總數(shù)有相當(dāng)大的增加（從9，900個(gè)增加到19，800個(gè)），而單核形式的白細(xì)胞略有減少（從5200個(gè)減少到4900個(gè)），多核形式的白細(xì)胞大量增加（從4700個(gè)增加到14900個(gè)）。在給藥其他膠體金屬時(shí)沒有觀察到這種現(xiàn)象。作為貴金屬作用的機(jī)理，在某些含硫氨基酸的作用下，免疫系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)Au（0）向Au（I）的轉(zhuǎn)化。研究納米粒子的細(xì)胞毒性有兩種實(shí)驗(yàn)方法，即體外（使用動(dòng)物細(xì)胞培養(yǎng)））和體內(nèi)方法。

Schaeublin等[23]研究表明，三種不同的GNPs（帶正電、中性和負(fù)電））表明，細(xì)胞形態(tài)均被三種GNPs擾亂，且呈劑量依賴性毒性;帶電GNPs的毒性低至10μg/ml，中性為25μg/ml。Favi等[24]研究了不同形狀對(duì)GNPs細(xì)胞毒性的影響。結(jié)果表明，直徑約為60 nm的金納米球?qū)Τ衫w維細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞的毒性強(qiáng)于直徑約為35 nm的金納米星和長(zhǎng)GNRs（電子束物理氣相沉積制備）。如果粒子濃度上限不超過1012 /毫升顆粒，GNPs在3-5nm的小直徑范圍內(nèi)沒有細(xì)胞毒性。較低的毒性邊界與GNP直徑1至2 nm有關(guān)，并由GNPs不可逆結(jié)合關(guān)鍵生物分子（DNA等）和改變細(xì)胞分子過程功能的能力決定

5小結(jié)

近年來，納米金技術(shù)由于其本身的特性，在生物醫(yī)學(xué)領(lǐng)域展現(xiàn)出巨大的應(yīng)用潛力。其獨(dú)特的物理和化學(xué)特性，是它在腫瘤診治方面具有很好的應(yīng)用前景，將為腫瘤的診治帶來更有效、先進(jìn)的手段。但任何技術(shù)都有多面性，對(duì)于納米金技術(shù)還需長(zhǎng)期實(shí)踐，盡量避免可能為人類健康帶來風(fēng)險(xiǎn)的方面。

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作者簡(jiǎn)介：王曉雨，女，漢族，新疆烏魯木齊市，1995.10.15，研究生在讀，工作單位：昆明醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，主要研究方向或者從事工作：耳鼻咽喉科學(xué)。

通訊作者：何曉光，E-mail：hexg1018@163.com

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