王久蘭 何 偉 李華碧

四川省廣安市人民醫(yī)院(638000)

卵巢癌(OC)是婦科惡性腫瘤，以上皮性腫瘤居多。因缺乏早期診斷和篩查方法，導(dǎo)致早期卵巢病變不易發(fā)現(xiàn)[1]。手術(shù)為早期OC治愈方法，但就診時(shí)多為晚期[2]。晚期OC患者因腫瘤已發(fā)生廣泛性種植、轉(zhuǎn)移，即使行根治性切除，2/3患者5年內(nèi)因復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移而死亡[3]。紫杉醇(PTX)聯(lián)合順鉑(DDP)方案因有較大的消化道毒性在臨床應(yīng)用較局限[4]。奈達(dá)鉑(NDP)與DDP有相當(dāng)療效，且胃腸道以及腎毒性更低。多西他賽(DOC)是PTX的衍生物，作用機(jī)制相同，已證實(shí)DOC與NDP聯(lián)用可較好治療肺癌、食管癌等[5]。但對(duì)晚期OC患者的免疫功能以及腫瘤標(biāo)志物的影響目前較少見(jiàn)?；诖耍狙芯繉OC聯(lián)合NDP應(yīng)用于晚期OC患者，探討該方案的療效。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選本院2016年3月—2018年6月診治的晚期OC患者80例臨床資料進(jìn)行回顧性分析。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在化療禁忌證；②合并其他惡性腫瘤；③依從性差。納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合OC診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，且為晚期；②預(yù)估生存期>3個(gè)月；③近4周內(nèi)未接受過(guò)放療和化療；④臨床資料完整。根據(jù)患者化療方案分組，NDP聯(lián)合DOC治療42例為DN組，另38例為TP組。本次研究符合衛(wèi)生部《涉及人的生物醫(yī)學(xué)研究倫理審查辦法(試行)》及赫爾辛基宣言關(guān)于生物學(xué)人體試驗(yàn)的相關(guān)規(guī)定。

1.2 方法

TP組：PTX聯(lián)合DDP化療。其中PTX(揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，劑量175mg/m2)；DDP(江蘇豪森藥業(yè)有限公司，劑量70mg/m2)，上述藥物均1次/d，靜脈滴注。DN組：注射用DOC聯(lián)合NDP化療。DOC(江蘇恒瑞醫(yī)藥股份有限公司，劑量75mg/m2)，NDP(齊魯制藥廠，劑量80mg/m2)，上述藥物均1次/d，靜脈滴注。3周為1個(gè)療程，兩組均治療6個(gè)療程。

1.3 觀察指標(biāo)

①療效：治療6個(gè)療程后，以實(shí)體瘤的療效評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)為依據(jù)[7]，完全緩解為病灶消失，持續(xù)時(shí)間≥4周；部分緩解為病灶最大直徑縮小≥30%，持續(xù)時(shí)間≥4周；穩(wěn)定為病灶最大直徑縮小<30%或增加<20%；疾病進(jìn)展為病灶最大直徑增加≥20%或發(fā)現(xiàn)新病灶。有效率=完全緩解率+部分緩解率，疾病控制率=1-疾病進(jìn)展率。②血清糖類抗原125(CA125)、人附睪分泌蛋白4(HE4)水平：治療前后檢測(cè)患者血清HE4(電化學(xué)發(fā)光法，羅氏發(fā)光免疫儀，羅氏原裝試劑)水平和血清CA125(普通化學(xué)發(fā)光法，貝克曼DX2800發(fā)光分析儀，Beckman 原裝試劑)。③免疫功能：治療前后檢測(cè)T細(xì)胞亞群(CD3+、CD4+和CD8+，流式熒光法，貝克曼庫(kù)爾特生產(chǎn)的全自動(dòng)流式細(xì)胞儀及原裝試劑)和自然殺傷(NK)。④生存率：在結(jié)束6個(gè)療程治療后，隨訪患者1、2年生存率，以電話、門診以及上門等隨訪為主。⑤不良反應(yīng)：消化道反應(yīng)、骨髓抑制等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié)果

2.1一般臨床資料

兩組一般資料均衡可比(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2 治療療效

兩組疾病控制率、治療有效率比較無(wú)差異(P>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組療效對(duì)比[例(%)]

2.3 血清CA125、HE4水平

治療前兩組血清CA125和HE4水平無(wú)差異(P>0.05)，治療后DN組兩項(xiàng)指標(biāo)水平均低于TP組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后血清CA125、HE4水平對(duì)比

2.4 免疫功能水平

治療前兩組CD3+、CD4+、CD8+和NK水平無(wú)差異(P>0.05)，治療后DN組上述指標(biāo)水平高于TP組(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后免疫功能水平對(duì)比

2.5 生存率

患者1年生存率DN組(35例，83.3%)與TP組(25例，65.8%)無(wú)差異(χ2=3.275，P=0.070)，2年生存率DN組(28例，66.7%)高于TP組(17例，44.7%)(χ2=3.899，P=0.048)。見(jiàn)圖1。

圖1 2年生存曲線分析

2.6 不良反應(yīng)

兩組患者肝腎功能異常發(fā)生率無(wú)差異(P>0.05)，白細(xì)胞減少和胃腸道反應(yīng)發(fā)生率DN組低于TP組(P<0.05)。見(jiàn)表6。

表6 兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況對(duì)比[例(%)]

3 討論

在婦科惡性腫瘤中，OC的發(fā)病率、死亡率等占據(jù)前列[8]。部分學(xué)者推測(cè)可能與遺傳、免疫功能低下、接觸放射線等多種因素相關(guān)，還可能與不健康飲食和生活習(xí)慣等密切相關(guān)[9]。手術(shù)前后輔以化療是公認(rèn)的標(biāo)準(zhǔn)方案，是控制癌癥病情的重要方法。PTX聯(lián)合DDP是治療OC的首選方案，目前少有化療方案的臨床結(jié)局能超過(guò)該方案，也沒(méi)有哪種方案能比姑息治療明顯延長(zhǎng)OC患者的生存期。但PTX水溶性差、DDP毒副作用大等均是臨床應(yīng)用一大挑戰(zhàn)，促使臨床研究對(duì)尋找更適合OC的化療方案做出了很多嘗試。

NDP是一種DDP類似物，進(jìn)入人體細(xì)胞后會(huì)斷裂形成鉑離子和甘醇酸酯配基，以抑制NDPA復(fù)制，殺滅癌細(xì)胞[10]。已有臨床前試驗(yàn)證實(shí)NDP治療OC至少具有不劣于DDP的療效。DOC的抗OC作用近年被臨床研究證實(shí)。在進(jìn)入人體細(xì)胞后，通過(guò)增強(qiáng)微管聚合形成穩(wěn)定的微管束，對(duì)癌細(xì)胞分裂產(chǎn)生抑制作用[11]。黃麗紅等[12]認(rèn)為NDP聯(lián)合DOC可較好控制晚期OC病情。本研究結(jié)果顯示兩組疾病控制率無(wú)明顯差異，可能與NDP與NDPA結(jié)合的堿基位點(diǎn)以及方式相同有關(guān)；治療有效率方面，DN組略高但無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，推測(cè)可能與樣本病例數(shù)較少有關(guān)，仍有待擴(kuò)大樣本量分析。

CA125和HE4均是重要的OC血清腫瘤標(biāo)志物。CA125隨著OC患者病情進(jìn)展呈現(xiàn)升高趨勢(shì)[13]；HE4在OC上皮細(xì)胞中具有高度表達(dá)性，也是輔助診斷OC的重要指標(biāo)。本研究顯示，DOC聯(lián)合NDP可有效降低晚期OC患者血清CA125和HE4水平。DOC相比于PTX，溶解性能好，可在細(xì)胞內(nèi)以高濃度持續(xù)較長(zhǎng)時(shí)間，其生物利用度高于PTX；同時(shí)相比于DDP或者PTX，無(wú)交叉耐藥性，可更好地作用于患者本身，故與NDP聯(lián)用可更好降低腫瘤標(biāo)志物水平[14]。

晚期OC患者受疾病和化療因素影響，身體免疫功能較差，長(zhǎng)期抑制狀態(tài)影響機(jī)體抗腫瘤治療效果[15]。本研究顯示DOC聯(lián)合NDP治療晚期OC可減輕對(duì)患者免疫功能損傷?？紤]其原因，可能是DOC進(jìn)入人體后，經(jīng)吞噬細(xì)胞吞噬后刺激免疫系統(tǒng)，從而提高免疫功能?；煯a(chǎn)生的不良反應(yīng)是影響患者化療依從性的重要因素。郝光軍等[16]研究也表明該方案相比于PTX、DDP方案毒副作用更小。本研究也顯示DOC聯(lián)合NDP可有效減輕化療不良反應(yīng)?？紤]可能與DOC、NDP均具有較好的水溶性、交叉耐藥性少等因素有關(guān)。

晚期OC患者治療的主要目的在于延長(zhǎng)生存時(shí)間，本研究顯示DOC聯(lián)合NDP可有效延長(zhǎng)患者生存時(shí)間。其原因可能與患者耐受性、化療配合度等有關(guān)，同時(shí)還與該方案化療不良反應(yīng)輕、抗腫瘤活性更高等因素有關(guān)。

綜上所述，DOC聯(lián)合NDP應(yīng)用于晚期OC治療可有效降低患者血清CA125和HE4水平，減少免疫功能損傷，減輕患者化療不良反應(yīng)，提高生存時(shí)間。但本研究為回顧性分析，且受時(shí)間和經(jīng)費(fèi)限制，選取病例數(shù)和隨訪年限均較小，在研究對(duì)象的選擇是也容易產(chǎn)生偏倚，故仍需后續(xù)研究以完善結(jié)論。