鐘西文 潘寧萍 吳高義

1.浙江省溫州市中心醫(yī)院(325000)；2.浙江大學醫(yī)學院附屬婦產科醫(yī)院

子癇前期是嚴重影響母兒健康的妊娠期特有疾病，妊娠20周后出現以高血壓和蛋白尿為主要表現的臨床綜合征。有子癇前期妊娠史孕婦，子癇前期發(fā)病率升高達7%～65%[1]。子癇前期史孕婦妊娠成為產科醫(yī)生面臨的難點。本研究通過對子癇前期史孕婦妊娠期臨床特點進行分析，探討結合低分子肝素及小劑量阿司匹林在預防子癇前期再發(fā)中的作用，為臨床治療提供指導。

1 資料與方法

1.1 研究對象

2010年1月—2019年12月在本院分娩、有子癇前期病史孕婦共228例，選擇完整資料205例。納入標準：既往有子癇前期病史，此次妊娠于本院產前檢查并分娩；自然受孕單胎，無嚴重內外科合并癥如肝腎疾病、心血管疾病及需要藥物治療的糖尿病等；無吸煙飲酒史；兩次妊娠配偶均為同一人。接受阿司匹林治療的孕婦在妊娠早中期(妊娠12～16周)開始服用小劑量阿司匹林(50～100mg)，維持≥孕28周。低分子肝素治療孕婦孕期每日皮下注射低分子肝素5000IU，1次/d，連續(xù)≥7d。70例未發(fā)生妊娠期高血壓疾病，25例再妊娠孕婦為妊娠合并慢性高血壓，35例再妊娠孕婦為妊娠期高血壓，15例再妊娠孕婦為慢性高血壓并發(fā)子癇前期，60例再妊娠孕婦為子癇前期。

1.2 觀察指標

根據是否再發(fā)子癇前期疾病分為再發(fā)組(子癇前期及慢性高血壓并發(fā)子癇前期孕婦)及非再發(fā)組(未發(fā)生妊娠期高血壓疾病、妊娠合并慢性高血壓及妊娠期高血壓孕婦)。對兩組孕婦體質指數(BMI)、發(fā)病年齡及孕周、妊娠間隔、高血壓家族史、糖尿病史、子癇前期發(fā)病特點等因素進行相關性分析。根據子癇前期孕婦再妊娠時是否接受藥物預防及藥物種類將患者分組：未用藥組(未接受藥物預防治療)，低分子肝素組(接受低分子肝素預防治療)、阿司匹林組(接受小劑量阿司匹林預防治療)及聯合用藥組(接受低分子肝素及小劑量阿司匹林預防治療)，分析不同治療孕婦再妊娠時早產、胎兒生長受限、臍血流阻力增高、羊水過少、新生兒窒息、胎盤早剝、產后出血、孕婦凝血功能、新生兒顱內出血及凝血功能等情況。

1.3 統計學方法

應用SPSS 20.0數據統計。分別行χ2檢驗、logistic回歸分析、Kruskal-Wallis秩和檢驗、Mann-Whitney檢驗。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般情況

205例子癇前期病史孕婦再次發(fā)生子癇前期75例(36.6%)(再發(fā)組)，未再發(fā)孕婦130例(未發(fā)組)。兩組初次妊娠年齡(27.6±3.6歲、27.6±3.5歲)無差異，再妊娠年齡(35.2±3.0歲、33.7±3.4歲)，兩次妊娠間隔時間(7.4±3.7年、6.2±4.0年)，此次妊娠BMI(27.0±2.9、24.3±3.0)，分娩孕周(36.4±1.8周、37.9±1.8周)，胎兒體重(2555±585g、2835±567g)均有差異(P<0.05)。未用藥組85例，低分子肝素組50例，阿司匹林組22例，聯合用藥組48例，子癇前期再發(fā)率分別為48.2%、34.0%、27.3%及22.9%，聯合用藥組子癇前期再發(fā)率低于其他組(P<0.05)。

2.2 影響子癇前期再發(fā)因素分析

相關臨床因素與子癇前期再發(fā)單因素分析見表1。通過單因素分析發(fā)現，肥胖、高齡、前次子癇前期為重度子癇前期、早發(fā)型子癇前期、妊娠高血壓者再妊娠發(fā)生子癇前期風險高。再妊娠時接受低分子肝素、阿司匹林或鈣劑治療是預防子癇前期再發(fā)的保護因素。將上述臨床因素與子癇前期再發(fā)的關系進行多因素logistic回歸分析,肥胖、高齡、早發(fā)型子癇前期是子癇前期再發(fā)的高危因素，小劑量阿司匹林可以預防子癇前期再發(fā)(P<0.05)。

表1 影響子癇前期再發(fā)的單因素分析

2.3 不同治療臨床指標分析

通過kruskal-wallis秩和檢驗分析,不同治療組分娩孕周及新生兒出生體重有差異(P<0.05)；組間Mann-Whitney檢驗分析，聯合應用組較單用阿司匹林或低分子肝素組可有效延長妊娠孕周，提高新生兒出生體質量(P<0.05)。低分子肝素組、阿司匹林組及聯合治療組孕婦再妊娠早產率低于未用藥組。見表2。

表2 不同用藥組再次妊娠情況比較

3 討論

3.1 子癇前期孕婦再發(fā)的高危因素

3.1.1肥胖肥胖已成為全球范圍內的公共健康問題。Howell等[2]研究指出肥胖可明顯增加妊娠期并發(fā)癥及合并癥風險。Boghossian等[3]研究顯示超重女性發(fā)生子癇前期風險升高，肥胖顯著增加子癇前期再發(fā)風險，且隨BMI升高風險增加。此外Shao等[4]研究指出孕期體重增長和子癇前期發(fā)生有關，孕期體重過度增長的孕婦較適當增長的孕婦發(fā)生子癇前期的風險增高。本次研究中肥胖孕婦再發(fā)生子癇前期為81.8%，而非肥胖孕婦為15.1%。

3.1.2早發(fā)型子癇前期Li等[5]研究指出早發(fā)型子癇前期及晚發(fā)型子癇前期孕婦再發(fā)子癇前期比例分別為65.3%及53.4%，前者高于后者，且早發(fā)型子癇前期患者再妊娠時有93.7%為早發(fā)型子癇前期，而晚發(fā)型僅為56.5%。張燕飛等[6]研究發(fā)現早發(fā)型子癇前期再發(fā)率44.44%(8/18)，晚發(fā)型子癇前期再發(fā)率24.49%(12/49)，增高近1倍。本文早發(fā)型子癇前期孕婦再妊娠時子癇前期的再發(fā)率(47.6%)高于晚發(fā)型子癇前期的再發(fā)率(25.5%)。但Seeho等[7]指出早發(fā)型子癇前期再發(fā)時疾病時母胎結局優(yōu)于初次發(fā)病，這可能與子癇前期再妊娠孕婦采取體重控制、藥物預防等有關。

3.2 藥物聯合預防治療

子癇前期再發(fā)的預防一直是產科工作面臨的挑戰(zhàn)，而藥物預防有目前最有效措施，目前預防藥物種類尚存爭議。阿司匹林作為中國妊娠期高血壓疾病診治指南推薦的預防子癇前期再發(fā)一線用藥，在臨床實踐中得到高度認可；而低分子肝素作為產科最常用抗凝藥物，在預防子癇前期再發(fā)研究逐漸引起臨床關注。①小劑量阿司匹林：有關指南[8]推薦對存在如子癇前期史、尤其是較早發(fā)生或重度孕婦，有胎盤疾病史如胎兒生長受限、胎盤早剝病史，對存在腎臟疾病及高凝狀況等子癇前期高危因素者，可在孕早中期開始服用小劑量阿司匹林。但也有大量研究指出阿司匹林對子癇前期的預防作用有限，針對孕婦高凝和易栓對胎盤-胎兒的影響可能還需低分子肝素等抗凝藥物[9]。②低分子肝素：Mastrolia等[10]一項mata分析指出，低分子肝素鈉可顯著降低子癇前期再發(fā)及胎兒生長受限的發(fā)生率。徐艷霞等[11]研究指出早發(fā)型子癇前期患者再次妊娠時預防性應用低分子肝素，可降低子癇前期及并發(fā)癥發(fā)生率，改善再次妊娠時圍產兒結局，不增加出血事件風險。然而，低分子肝素對子癇前期的預防作用仍存爭議，Roberge[12]對低分子肝素預防子癇前期療效進行了一項meta分析，共納入8篇RCT研究的963例患者，結果表明，低分子肝素鈉并未有效改善子癇前期高危人群妊娠結局。③小劑量阿司匹林聯合低分子肝素：Roberge等[13]針對8項隨機對照研究進行meta分析發(fā)現，對既往有子癇前期病史患者，預防性聯合應用低劑量阿司匹林聯合低分子肝素較單一使用阿司匹林可更有降低防子癇前期復發(fā)及小于胎齡兒發(fā)病。本次研究小劑量阿司匹林聯合低分子肝素用藥孕婦子癇前期再發(fā)率低于未用藥組及單一用藥組。然而van Hoorn等[14]則對上述結論提出質疑，他們一項多中心隨機對照研究指出,對既往有早發(fā)型子癇前期和低體重兒病史患者，預防性聯合應用低劑量阿司匹林及低分子肝素與單用小劑量阿司匹林相比并沒有改善妊娠結局。

子癇前期再妊娠孕婦需引起臨床醫(yī)生高度重視，識別子癇前期再發(fā)的高危人群、早期干預及預防極其重要。同時子癇前期發(fā)病機制復雜多樣，需辯證、多因素風險分析，針對不同個體采取辨因施治的預防措施，合理控制體重，做好孕早期藥物預防干預，從而獲得良好母嬰結局。