余 璐 李 偉 王 艷

湖北省宜昌市第一人民醫(yī)院(443000)

子癇前期(PE)是妊娠期高血壓疾病的常見類型[1]。子宮螺旋動脈重塑不良，引起胎盤氧化應激異常及血管內(nèi)皮損傷是PE的發(fā)生機制之一，PE患者子宮動脈循環(huán)阻力增加，出現(xiàn)高阻低排特征，且血清和胎盤組織中氧化應激指標呈高表達，系列病理狀態(tài)增加了不良妊娠結(jié)局風險[2]。基于此理論，降低PE患者子宮動脈血流及氧化應激損傷指標有望改善妊娠結(jié)局。低分子肝素是常用的抗凝藥物，可改善機體微循環(huán)來延長PE患者孕周[3]。川芎嗪屬于生物堿，具有擴張外周血管、抑制血小板聚集功效。本研究在PE孕婦中聯(lián)合應用低分子肝素和川芎嗪，觀察孕婦子宮動脈血流動力學及血管內(nèi)皮損傷指標的變化，為PE臨床治療提供新思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象

選擇2017年5月—2020年3月本院接受治療的PE患者147例為研究對象，PE診斷參照有關(guān)標準[4]。排除標準：①患有妊娠期糖尿病、妊娠期膽汁淤積綜合征等并發(fā)癥；②多胎妊娠；③在本研究擬治療期間因病情緊急需立即終止妊娠；④既往接受過PE的相關(guān)治療；⑤孕期應用過影響血流參數(shù)的藥物。所有研究對象均簽署知情同意書，本研究通過院倫理委員會審核。按照隨機數(shù)字的原則將研究對象分為對照組、觀察A組和觀察B組各49例。

1.2 治療方法

對照組參照有關(guān)治療原則[4]，應用硫酸鎂、地西泮、鹽酸拉貝洛爾及地塞米松進行解痙、降壓、鎮(zhèn)靜及促胎肺等治療，必要時擴容、利尿。觀察A組在常規(guī)對照組治療基礎(chǔ)上皮下注射低分子肝素(齊魯制藥，5000U/ml)，5000U/d，于終止妊娠前24h停止注射。觀察B組在觀察A組治療基礎(chǔ)上聯(lián)合川芎嗪，予川芎嗪注射液(上海第一生化藥業(yè)有限公司)，80 mg溶入10%葡萄糖注射液500 ml，靜脈滴注2～3 h，每日1次。

1.3 觀察指標

分別于孕婦入組前及入組2周后：①經(jīng)陰道超聲(飛利浦IU22型超聲診斷儀)檢查子宮動脈血流動力學參數(shù)，探頭頻率3MHz～5MHz，測量子宮動脈血流阻力指數(shù)(RI)、搏動指數(shù)(PI)，計算收縮期峰值/舒張末期流速(S/D)，兩側(cè)子宮動脈血流動力學參數(shù)取平均值。②采集空腹靜脈血，酶聯(lián)免疫吸附法測定血管內(nèi)皮損傷指標，包括可溶性細胞內(nèi)皮因子(sEng)、可溶性血管內(nèi)皮生長因子受體(sFlt-1)、內(nèi)皮素-1(ET-1)、血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)。sEng、sFlt-1、ET-1試劑盒購于上海酶聯(lián)生物科技有限公司，VEGF試劑盒購于深圳晶美生物有限公司。③比較各組收縮壓、舒張壓、24h尿蛋白及新生兒情況，新生兒情況包括胎齡、出生體重、新生兒窒息發(fā)生率及Apagar評分。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 20.0分析。計量資料組間比較采用獨立樣本t檢驗或配對樣本t檢驗，計數(shù)資料采用χ2分析。P<0.05為差異具有統(tǒng)計學意義。

2 結(jié)果

2.1 一般資料

對照組年齡(31.3±7.3)歲，入組孕周(33.6±4.4)周，重度子癇前期5例(10.2%)；觀察A組年齡(32.1±8.3)歲，入組孕周(33.6±5.2)周，重度子癇前期3例(6.1%)；觀察B組年齡(31.6±7.1)歲，入組孕周(34.0±6.4)周，重度子癇前期5例(10.2%)。各組年齡、入組孕周、重度子癇前期比例無差異(P>0.05)。

2.2 各組臨床療效指標比較

收縮壓、舒張壓及24h尿蛋白，治療前各組無差異(P>0.05)；治療后24h尿蛋白對照組最高、觀察A組居中、觀察B組最低(P<0.05)，收縮壓、舒張壓各組無差異(P>0.05)。見表1。

表1 各組臨床療效指標比較

2.3 各組子宮動脈血流動力學參數(shù)比較

子宮動脈S/D、RI、PI，治療前各組無差異(P>0.05)；治療后觀察A組和B組S/D、RI、PI均小于對照組，且RI觀察組B組小于觀察A組(P<0.05)。見表2。

表2 各組治療前后子宮動脈血流動力學參數(shù)比較

2.4 各組血清血管內(nèi)皮損傷指標比較

治療前各組血清sEng、sFlt-1、ET-1、VEGF無差異(P>0.05)；治療后血清sEng、sFlt-1、ET-1對照組最高、觀察A組居中、觀察B組最低，血清VEGF對照組最低、觀察A組居中、觀察B組最高(均P<0.001)。見表3。

表3 各組治療前后血清血管內(nèi)皮損傷指標比較

2.5 各組新生兒結(jié)局指標比較

胎齡、新生兒Apagar評分≥7分比例觀察B組均大于另外兩組，對照組與觀察A組無差異(均P>0.05)；新生兒出生體重及新生兒窒息占比3組無差異(P>0.05)。見表4。

表4 各組新生兒結(jié)局指標比較

3 討論

多項研究表明PE與母體滋養(yǎng)細胞浸潤子宮螺旋動脈過程異常，導致子宮螺旋動脈重塑障礙有關(guān)[5]。PE患者子宮動脈RI、PI、S/D值明顯高于正常孕婦，較高的子宮動脈RI易導致胎兒宮內(nèi)發(fā)育遲緩、低體重兒及新生兒窒息[6]。子宮螺旋動脈重塑障礙使胎盤淺著床，最終導致胎盤血流灌注和氧合減少，子宮螺旋動脈血流動力學異常會進一步加重胎盤缺血再灌注損傷，誘發(fā)氧化應激異常，促進胎盤釋放炎性反應、細胞毒性物質(zhì)，其中包括血管損傷因子，而sFlt-1會抑制血管生長因子VEGF作用，故PE孕婦血清及胎盤中sEng、sFlt-1、ET-1表達過高，VEGF表達過低，這種血管內(nèi)皮損傷也是PE患者不良妊娠結(jié)局的發(fā)生機制之一[7]。

低分子肝素可預防血栓、抗炎，且不通過胎盤，無胎兒毒性；可以降低子宮動脈血流RI，改善PE患者子宮動脈血流動力學[8]，降低不良妊娠結(jié)局風險[9]。川穹嗪具有抑制血小板活性，清除血管自由基，促進血管內(nèi)皮細胞合成的作用；此外還是鈣離子拮抗劑，可增加膜負電荷，最終達到抑制血小板聚集效果[10]；在心血管疾病中療效顯著[11]。國內(nèi)學者[12]應用川芎嗪聯(lián)合低分子肝素應用于PE孕婦，可使血清VEGF升高，胎兒臍動脈 S/D 值降低，新生兒死亡率降低。有研究[13]發(fā)現(xiàn)硫酸鎂聯(lián)合川芎嗪對子癇前期孕婦各項凝血因子的改善程度較單純硫酸鎂更明顯；川芎嗪通過降低PE患者血清腫瘤壞死因子-α水平來降低患者血壓及尿蛋白[14]。

本研究3種治療方法均可降低PE孕婦的血壓和24h尿蛋白，有效改善子宮動脈血流動力學參數(shù)及血清血管損傷因子表達，對PE治療均有效果。但常規(guī)治療、單純低分子肝素及聯(lián)合應用的孕婦24h尿蛋白、子宮動脈RI值、血清sEng、sFlt-1、ET-1水平逐漸降低，血清VEGF逐漸升高；在新生兒結(jié)局方面，聯(lián)合應用的孕婦胎齡延長，Apagar評分≥7分比例大于常規(guī)治療及單純低分子肝素。說明低分子肝素聯(lián)合川芎嗪可在原有療效基礎(chǔ)上進一步保護孕婦的腎臟、改善子宮動脈血流動力學、緩解血管內(nèi)皮損傷，從而延長胎齡，提高新生兒良好結(jié)局。單純低分子肝素與聯(lián)合應用的孕婦子宮動脈S/D、PI雖大于常規(guī)治療但無差異，且單純低分子肝素治療的孕婦新生兒結(jié)局相關(guān)指標并未明顯改善，考慮可能與本研究病例數(shù)有限有關(guān)。

綜上所述，對于PE孕婦在常規(guī)治療基礎(chǔ)上應用低分子肝素聯(lián)合川芎嗪可以改善患者子宮動脈血流動力學、減輕血管內(nèi)皮損傷，從而延長胎齡、提高新生兒Apagar評分。