羊璞,惠建榮,,3,王院春

(1.陜西中醫(yī)藥大學(xué)針灸推拿學(xué)院,咸陽 712000;2.陜西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院,咸陽 712083;3.陜西省針?biāo)幗Y(jié)合重點實驗室,西安 712000)

癌性疼痛(簡稱“癌痛”)是中晚期癌癥患者常見的癥狀之一,統(tǒng)計顯示,癌癥患者疼痛的發(fā)生率為40%～70%[1],癌癥治療的進(jìn)步延長了患者的生存時間,但癌痛困擾患者的時間也得到延長,并變得越來越普遍[2]。疼痛是影響癌癥患者生活質(zhì)量的主要因素,盡管各種癌痛管理指南不斷出現(xiàn),仍有 50%的患者沒有得到足夠的疼痛緩解[3],仍有45%的晚期患者會經(jīng)歷中度到重度的疼痛[4],并且癌痛發(fā)生率在過去 40年中并未降低[5]。資料顯示,我國癌痛的發(fā)生率及未接受規(guī)范化鎮(zhèn)痛治療的比值較國際水平更高。目前癌痛的西醫(yī)治療以WHO的“三階梯”鎮(zhèn)痛原則為指導(dǎo),結(jié)合各類“癌痛實踐指南”為主體,但這些方案存在局部疼痛控制不佳的問題。臨床研究[6]表明,普通針刺、電針、耳穴療法及穴位注射因其操作方便、安全有效、副作用小等優(yōu)點,且國內(nèi)已有針刺、耳針、穴位埋線相關(guān)療法的系統(tǒng)評價證實了其治療癌痛的有效性[7-8],但尚無針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛與單純?nèi)A梯鎮(zhèn)痛對比的研究,因此本文依據(jù)循證醫(yī)學(xué)理論,搜集整理相關(guān)隨機(jī)對照試驗來評價針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛治療癌痛的臨床療效和安全性,從而為臨床決策提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)來源

計算機(jī)檢索中國知網(wǎng)期刊全文數(shù)據(jù)庫(CNKI)、萬方數(shù)據(jù)庫(WanFang)、維普數(shù)據(jù)庫(VIP)、中國生物醫(yī)學(xué)數(shù)據(jù)庫(CBM)、PubMed、Embase、Cochrane Library數(shù)據(jù)庫中公開發(fā)表的針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛治療癌痛的相關(guān)文獻(xiàn)。檢索時間設(shè)定為建庫至2020年1月。

1.2 檢索策略

中文檢索式為(“癌性疼痛”O(jiān)R“癌痛”O(jiān)R“腫瘤疼痛”)AND(“針灸”O(jiān)R“針刺”O(jiān)R“電針”O(jiān)R“毫針”O(jiān)R“耳針”O(jiān)R“火針”AND(“隨機(jī)”)。英文檢索式為 (“cancer pain”O(jiān)R“cancer-associated pain”O(jiān)R“neoplasmrelated pain”O(jiān)R“oncological pain”O(jiān)R“tumorrelated pain”)AND(“acupuncture”O(jiān)R“pharmacoacupuncture treatment”O(jiān)R“acupoint”)AND(“randomized”)。

1.3 文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為經(jīng)病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診并伴有癌性疼痛的腫瘤患者,年齡＞18歲。②治療組干預(yù)措施為針刺(體針、電針、耳針、火針)聯(lián)合三階梯鎮(zhèn)痛藥,可伴有基礎(chǔ)的西醫(yī)治療;對照組干預(yù)措施為三階梯鎮(zhèn)痛藥。③研究類型為隨機(jī)對照研究。④主要結(jié)局指標(biāo)為疼痛緩解有效率。WHO分級法,CR為治療后完全無痛;PR為疼痛較前明顯減輕,睡眠基本不受干擾,能正常生活;MR為疼痛較給藥前減輕,但仍感明顯疼痛,睡眠仍受干擾,總有效率為 CR＋PR＋MR。數(shù)字疼痛分級法(numerical rating scale, NRS),CR為疼痛完全消失,療效指數(shù)為 91%～100%;AR為疼痛明顯緩解,療效指數(shù)為 61%～90%;PR為疼痛部分緩解,療效指數(shù)為31%～60%?？傆行?CR＋AR＋PR。次要指標(biāo)為鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 文獻(xiàn)排除標(biāo)準(zhǔn)

①研究對象為癌癥術(shù)后疼痛患者;②重復(fù)發(fā)表;③試驗設(shè)計方案不合理;④臨床試驗方案無完整數(shù)據(jù);⑤與作者聯(lián)系仍無法獲取全文。

1.5 篩選流程

將數(shù)據(jù)庫檢索到的文獻(xiàn)導(dǎo)入EndNote X9文獻(xiàn)管理軟件。篩選由2名研究人員分別進(jìn)行,明確納入排除標(biāo)準(zhǔn)后,首先通過軟件去除重復(fù)文獻(xiàn),然后閱讀標(biāo)題和摘要進(jìn)行初篩,而后閱讀全文進(jìn)行再次篩選,結(jié)束后相互對照結(jié)果,如有不同結(jié)果,討論或通過邀請第三方解決。

1.6 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

按照Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件內(nèi)置風(fēng)險評估工具對納入文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險偏倚評估。評估的7項內(nèi)容分別為隨機(jī)序列的生成、分配隱藏、對研究者和患者施盲、結(jié)果評價的施盲、結(jié)局?jǐn)?shù)據(jù)的完整性、選擇性報告研究結(jié)果、其他風(fēng)險偏倚。

1.7 統(tǒng)計學(xué)方法

使用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man5.3軟件對納入研究進(jìn)行分析。使用卡方檢驗評估研究結(jié)果的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,若P≥0.1或I2≤50%,則認(rèn)為研究間無統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性,選用固定效應(yīng)模型;如P＜0.1或I2＞50%,認(rèn)為研究存在異質(zhì)性,選用隨機(jī)效應(yīng)模型。研究間的臨床異質(zhì)性較高通過亞組分析處理,如異質(zhì)性仍高,則采用敏感性分析處理。計量資料選擇均數(shù)差(mean different,MD),當(dāng)度量單位不同或方法不同時,使用標(biāo)準(zhǔn)化均數(shù)差(standardized mean different,SMD),計數(shù)資料選擇相對危險度(relative risk,RR)作為效應(yīng)量,計算95%置信區(qū)間(confidence interval,CI)。繪制漏斗圖觀察是否存在發(fā)表偏倚。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

共檢索到中英文文獻(xiàn)1151篇,刪除重復(fù)文獻(xiàn)397篇。通過閱讀標(biāo)題、摘要得到文獻(xiàn)59篇;閱讀全文根據(jù)納入排除標(biāo)準(zhǔn)后最終得到16篇[9-24]RCT文獻(xiàn),文獻(xiàn)篩選結(jié)果見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2.2 納入文獻(xiàn)基本特征

納入16篇文獻(xiàn),共計1140例患者,治療組578例,對照組562例。其中包括期刊文獻(xiàn)13篇[9,11-15,17,19,20,21-24],畢業(yè)論文 3篇[10,16,18],最大樣本量為 207例,最小樣本量29例,療程最短為5 d,最長為30 d。納入文獻(xiàn)的基本特征見表1。

表1 納入文獻(xiàn)的基本特征

2.3 納入文獻(xiàn)的質(zhì)量評價

納入文獻(xiàn)均提及隨機(jī),5項[13,19-21,23]研究采取隨機(jī)數(shù)字表進(jìn)行隨機(jī),1項[15]研究按照就診入院順序進(jìn)行隨機(jī)分組,1項[9]研究采用密封信封序列號進(jìn)行隨機(jī),其余研究均僅提及隨機(jī),未具體說明使用何種隨機(jī)方法;其余研究未說明是否使用分配隱藏,從文章臨床設(shè)計來看,認(rèn)為文獻(xiàn)均未采取盲法,存在高風(fēng)險;3項[18,20,24]研究數(shù)據(jù)脫落,存在數(shù)據(jù)丟失的風(fēng)險;納入文獻(xiàn)結(jié)局指標(biāo)報告完整,報告內(nèi)容與文章初始計劃相同,文獻(xiàn)選擇性報告偏倚和其他偏倚均不清楚。使用 Rev Man5.3軟件繪制質(zhì)量評價圖(圖2、圖3)。

圖2 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險百分比圖

圖3 納入文獻(xiàn)的偏倚風(fēng)險匯總圖

2.4 Meta分析結(jié)果

2.4.1 疼痛緩解有效率

16項[9-24]研究均報告了疼痛緩解有效率,9項[9,12,15-19,23,24]研究使用 NRS評價疼痛緩解有效率,7項[10,11,13,14,20-22]研究使用 WHO分級法評價有效率。異質(zhì)性檢驗I2=0%,P=0.48,使用固定效應(yīng)模型。兩組疼痛緩解有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.21,95%CI(1.15,1.28),P＜0.00001]。針刺配合三階梯藥物與單純?nèi)A梯藥物相比,NRS法評定有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.16, 95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];WHO法評定有效率差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.27,95%CI(1.17,1.38),P＜0.00001]。見圖4。

圖4 不同評價方法在疼痛緩解有效率的Meta分析

根據(jù)不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,12項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.22,95%CI(1.08,1.24),P＜0.0001];2項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.11,95%CI(0.99,1.25),P=0.07];2項研究為火針＋對照組與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=1.30,95%CI(1.11,1.51),P=0.0009]。見圖5。

圖5 不同針刺療法配合三階梯藥物疼痛緩解有效率的Meta分析

2.4.2 鎮(zhèn)痛起效時間

5項[10,12,13,21,23]研究報告了針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛起效時間。異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=35%,P=0.19),使用固定效應(yīng)模型。研究使用了不同的度量單位,2項[12,21]研究使用分鐘進(jìn)行計量,3項[10,13,23]研究使用小時計量,故選用SMD進(jìn)行合并,結(jié)果顯示兩組差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=﹣0.83,95%CI(﹣1.06,﹣0.60),P＜0.00001]。根據(jù)不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,4項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=﹣0.78,95%CI(﹣1.02,﹣0.53),P＜0.00001];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=﹣1.15,95%CI(﹣1.77,﹣0.53),P=0.0003]。見圖6。

圖6 針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥鎮(zhèn)痛起效時間的Meta分析

2.4.3 鎮(zhèn)痛持續(xù)時間

5項[10,12,13,21,23]研究報告了針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥物的鎮(zhèn)痛持續(xù)時間,異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=0%,P=0.78),使用固定效應(yīng)模型。研究間使用了不同的度量單位,1項[23]研究使用天數(shù)作為時間計量單位,其他研究均以小時為單位,使用SMD進(jìn)行合并,結(jié)果顯示兩組差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.64,95%CI(0.41,0.87),P＜0.00001]。按照不同針刺療法進(jìn)行亞組分析,4項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.66,95%CI(0.42,0.91),P＜0.00001];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異無統(tǒng)計學(xué)意義[SMD=0.51,95%CI(﹣0.07,1.09),P=0.08]。見圖7。

圖7 針刺配合三階梯藥物鎮(zhèn)痛持續(xù)時間的Meta分析

2.4.4 不良反應(yīng)發(fā)生率

10項[10,13-18,22-24]研究報告了治療組與對照組不良反應(yīng)發(fā)生情況,異質(zhì)性檢驗結(jié)果(I2=85%,P＜0.00001),選用隨機(jī)效應(yīng)模型,結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺聯(lián)合三階梯藥物不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單純使用三階梯鎮(zhèn)痛藥物,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.31,0.67),P＜0.0001]。按不同針刺方法進(jìn)行亞組分析,9項研究為普通針刺＋對照組與對照組相比,差異有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.46,95%CI(0.30,0.70),P=0.0003];1項研究為電針＋對照組與對照組相比,差異具有統(tǒng)計學(xué)意義[RR=0.44,95%CI(0.29,0.66),P＜0.0001]。研究間異質(zhì)性高,通過逐一剔除文獻(xiàn)的方式進(jìn)行敏感性分析,發(fā)現(xiàn)對研究結(jié)果未產(chǎn)生明顯影響,提示結(jié)果穩(wěn)定,可信度較高。見圖8。

圖8 不同針刺配合三階梯鎮(zhèn)痛藥不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析

2.4.5 發(fā)表偏倚

以針刺配合三階梯藥物組與對照組的疼痛緩解有效率對比繪制漏斗圖,可見形狀呈倒漏斗形,且漏斗圖不對稱,見圖9,提示其存在發(fā)表偏倚的可能。

圖9 針刺治療癌痛疼痛緩解有效率的漏斗圖

3 討論

癌痛屬于中醫(yī)學(xué)“痛癥”范疇,其病因病機(jī)為“不通則痛”和“不榮則痛”[25],產(chǎn)生的原因分為虛實兩類,實者為氣血運行不暢,阻滯經(jīng)絡(luò);虛者為氣血虧虛,濡養(yǎng)不能[26]。針刺療法可疏通經(jīng)絡(luò),調(diào)和氣血,調(diào)整臟腑陰陽平衡,同時具有扶正祛邪、補(bǔ)虛瀉實的雙向調(diào)節(jié)作用[27-28]。對于癌痛的治療,WHO推廣的“三階梯”鎮(zhèn)痛原則和NCCN推行的“成人癌痛指南”在控制癌痛及提高患者生活質(zhì)量方面起到了很大的作用[29],但當(dāng)方案內(nèi)藥物沒有達(dá)到預(yù)期疼痛緩解效果時,沒有切實可行的補(bǔ)足方法,同時還缺乏對于癌痛的局部處理方案,使得癌痛緩解的總體療效降低,針刺治療癌痛具有安全、高效、毒副作用小及無成癮性等優(yōu)勢,且疼痛性疾病為針刺的適應(yīng)證之一,給予臨床治療癌痛更廣闊的思路和更全面的治療方案選擇。

本研究以針刺聯(lián)合三階梯藥物與單純?nèi)A梯藥物治療癌痛的疼痛緩解有效率、鎮(zhèn)痛起效時間、鎮(zhèn)痛持續(xù)時間、不良反應(yīng)發(fā)生率作為指標(biāo)進(jìn)行對比分析,研究結(jié)果顯示,針刺聯(lián)合三階梯藥物治療癌痛可有效減輕疼痛癥狀、縮短鎮(zhèn)痛起效時間,延長鎮(zhèn)痛持續(xù)時間,并且安全性好,不良反應(yīng)發(fā)生率低。

本研究對納入文獻(xiàn)使用的主穴進(jìn)行統(tǒng)計,共計 50個腧穴,使用頻次較高的穴位為足三里(10)、合谷(9)、阿是(9)、內(nèi)關(guān)(6)、三陰交(6),以調(diào)脾胃、治血氣的經(jīng)穴為主。該結(jié)果與唐翠娟等[30-31]通過數(shù)據(jù)挖掘研究針刺治療癌痛的選穴規(guī)律結(jié)果一致。由此認(rèn)為針刺癌痛穴位選取特點為特定穴為主,以痛為腧,同時結(jié)合辨證取穴。合谷為大腸經(jīng)原穴和四關(guān)穴之一,為治痛要穴;足三里為足陽明胃經(jīng)的合穴,有調(diào)理脾胃、化痰開竅之功,為治本基礎(chǔ)穴位;內(nèi)關(guān)為八脈交會穴、心包經(jīng)絡(luò)穴,與原穴相配共奏鎮(zhèn)靜止痛之功;三陰交為三陰經(jīng)交會之地,同時調(diào)節(jié)肝、脾、腎三臟功能,扶助正氣;阿是穴以痛為腧,為治標(biāo)之穴,現(xiàn)代研究[29]表明,刺激阿是穴可下調(diào)疼痛部位的炎癥介質(zhì)表達(dá),抑制脊髓后角神經(jīng)元表達(dá),抑制破骨細(xì)胞和成骨細(xì)胞細(xì)胞活性,從而提高局部痛閾。

本研究納入的文獻(xiàn)有9篇[10,11,12,14,16-18,22,24]未對隨機(jī)方法進(jìn)行描述,僅出現(xiàn)隨機(jī)字樣,造成選擇性偏倚;納入文獻(xiàn)缺乏對分配隱藏和盲法的使用,存在測量偏倚的可能;各指標(biāo)中納入文獻(xiàn)中的病種類型不一,針刺干預(yù)方法和穴位選擇也存在差異,提示在今后的研究中,應(yīng)針對不同類型腫瘤的疼痛采用相應(yīng)的治療方法,以提高針刺治療癌痛的臨床療效及針對性;同時本研究雖然使用了較為全面的檢索策略,使用了主題詞與自由詞相結(jié)合的方法,但仍存在漏檢的可能。

綜上,現(xiàn)有臨床研究在一定程度上證實了針刺聯(lián)合三階梯療法治療癌痛優(yōu)于單純?nèi)A梯鎮(zhèn)痛療法,但納入文獻(xiàn)存在的部分局限性及偏倚風(fēng)險,所以上述結(jié)論仍需謹(jǐn)慎對待。因此,在日后的研究應(yīng)致力于開展多中心、大樣本、高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對照試驗,盡量參照STRICTA聲明和CONSORT聲明[32]設(shè)計和報告臨床試驗,以提高針刺在癌痛治療的證據(jù)質(zhì)量水平。