程秋梅，趙迪，黃耀輝，林秀娟，黃姿嬋，蘇雪芳，梁堅(jiān)強(qiáng)，楊猛*

(1.南寧市第七人民醫(yī)院皮膚科，廣西 南寧 530012；2.昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院皮膚科，云南 昆明 650000；3廣西醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院皮膚科，廣西 南寧 530031)

銀屑病是一種環(huán)境與遺傳共同作用的免疫介導(dǎo)的慢性、復(fù)發(fā)性、系統(tǒng)性疾病，以鱗屑性紅斑或斑塊為典型的臨床表現(xiàn)，可局限或廣泛分布，2008 年調(diào)查全國6個(gè)城市其患病率為0.47%，中國銀屑病患者約在650萬以上[1]。而歐美報(bào)告患病率為1%～3%[2]。中度至重度銀屑病患者罹患代謝綜合征和動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病的風(fēng)險(xiǎn)增加[3]。銀屑病是一個(gè)全球性的健康問題，具有廣泛的臨床表現(xiàn)和多種合并癥，帶來沉重的疾病負(fù)擔(dān)和社會經(jīng)濟(jì)影響，需要全面管理。治療方面，輕度銀屑病的治療主要以外用藥物為主，中重度銀屑病則需系統(tǒng)性用藥，傳統(tǒng)的免疫抑制劑、糖皮質(zhì)激素等廣泛用于臨床，但傳統(tǒng)藥物存在多種不良反應(yīng)，長期使用會導(dǎo)致嚴(yán)重的副作用，如感染、肝腎損害等不良反應(yīng)[4]。

隨著人們對免疫應(yīng)答規(guī)律認(rèn)識的不斷深入，一些高效低毒的新型免疫抑制劑得到了開發(fā)和應(yīng)用，如單抗類生物制劑，呈現(xiàn)良好的療效和安全性[5]。下面是傳統(tǒng)免疫抑制劑與生物制劑的部分區(qū)別：

類型 臨床常用藥物 位點(diǎn) 常見不良反傳統(tǒng)免疫抑制劑骨髓抑制和粘膜損傷，肝腎毒性，感染和侵襲等生物制劑 利妥昔單抗，阿達(dá)木單抗等糖皮質(zhì)激素類藥, 環(huán)孢素等免疫反應(yīng)中多個(gè)環(huán)節(jié)單一靶點(diǎn) 感染、注射部位反應(yīng)、自身抗體形成等

由此可見，生物制劑與傳統(tǒng)的免疫抑制劑相比，其作用靶點(diǎn)更加精確，并且不良反應(yīng)大大減少。

新冠肺炎疫情已經(jīng)“全球大流行”，這是首個(gè)冠狀病毒傳播引發(fā)的全球大流行[6]。雖然我國政府采取積極的防控策略和措施有效控制了新發(fā)病例的增長，但國際疫情卻從少數(shù)國家的輸入病例和有限本地傳播，逐漸演變?yōu)橐獯罄?、美國、西班牙等國的快速增長，且國際疫情仍在蔓延，呈現(xiàn)出暴發(fā)態(tài)勢。給全球人民健康、世界經(jīng)濟(jì)帶來了巨大影響。

初步經(jīng)統(tǒng)計(jì)，我國銀屑病患者感染COVID-19的人數(shù)有近百人，且COVID-19檢測呈陽性并正在接受生物治療的患者群體并不少。

當(dāng)前，美國疾病控制與預(yù)防中心(the Centers for Disease Control and Prevention, CDC)和世界衛(wèi)生組織(the World Health Organization, WHO)均沒有制定冠狀病毒流行期間如何使用生物制劑的指導(dǎo)方針。此外，還沒有相關(guān)數(shù)據(jù)顯示：使用生物制劑和COVID-19的感染風(fēng)險(xiǎn)之間是否存在相關(guān)性。但是，之前確有報(bào)道過使用生物制劑的患者合并嚴(yán)重病毒感染的案例：Serrato等人使用阿達(dá)木單抗上治療銀屑病發(fā)現(xiàn)了一例豬甲型流感(H1N1)感染[7]。 Kling等人報(bào)道了一名服用免疫抑制藥物的銀屑病患者甲型流感(H1N1)呈陽性，該患者在最初采用依法利珠單抗治療后因嚴(yán)重的銀屑病發(fā)作而改用英夫利昔單抗并在首次輸注后死亡[8]。因此，生物制劑的免疫抑制作用絕不可忽視。

那么，在如此嚴(yán)峻的疫情形勢下，生物制劑的免疫抑制或免疫調(diào)節(jié)作用是否會使接受生物療法的銀屑病患者更容易感染COVID-19。銀屑病患者還能不能使用生物制劑呢？我們對COVID-19形勢下銀屑病生物制劑應(yīng)用問題及對策做一探討。

目前用于銀屑病治療的常見生物制劑包括腫瘤壞死因子α拮抗劑(依那西普、英夫利西單抗、阿達(dá)木單抗)、IL-12/23拮抗劑(烏司奴單抗)和IL-17A拮抗劑(司庫奇尤單抗)等。下圖顯示了他們的代表藥物以及上市時(shí)間(圖1)。

這幾類生物制劑作用的位點(diǎn)各不相同，禁忌癥也不同，我們對常見生物制劑及禁忌征做一總結(jié)(表1)。

圖1 生物制劑代表藥物及上市時(shí)間

表1 常見生物制劑及禁忌

對于活動(dòng)性感染(當(dāng)前正在出現(xiàn)癥狀或致病菌正在迅速繁殖的感染)的患者不能使用生物制劑。那么其他類型患者使用生物制劑的注意事項(xiàng)又如何呢，我們做如下幾點(diǎn)討論。

(1)在那些還沒有開始使用生物制劑治療銀屑病的患者中，鑒于機(jī)會性感染的風(fēng)險(xiǎn)增加[9]，我們推薦醫(yī)生推遲使用生物療法，并考慮選擇其他替代療法來治療高風(fēng)險(xiǎn)感染者，然而對于紅皮病性銀屑病或嚴(yán)重的銀屑病性關(guān)節(jié)炎患者，免疫抑制治療必不可少時(shí)，我們就應(yīng)該有選擇性的使用，盡量選擇對免疫系統(tǒng)影響較小藥物，以下是銀屑病患者常用的生物制劑種類：TNF-α抑制劑，IL-12/23抑制劑，IL-17抑制劑等；

由于生物制劑作用靶點(diǎn)不同，其引起的免疫抑制的效果也各不相同；TNF-α抑制劑作用于上游影響樹突細(xì)胞作用，IL-12/23抑制劑作用于中游影響Th細(xì)胞功能，雖然TNF-α抑制劑和環(huán)孢素(CsA)，甲氨蝶呤(MTX)是針對重度銀屑病患者的首選治療方法，但它通常適用于沒有心血管疾病和合并癥的青年患者，并且有報(bào)道稱TNF-α與IL-12/23會增加病毒的易感性。而IL-17抑制劑作用于下游，幾乎不影響免疫細(xì)胞功能；并且IL-17在病毒應(yīng)答過程中的作用是通過中性粒細(xì)胞募集，增加氧化磷脂水平從而導(dǎo)致急性肺損傷。因此應(yīng)用IL-17抑制劑可以減少肺損傷，在各種肺部疾病中有潛在應(yīng)用價(jià)值，可考慮優(yōu)先使用[10,11]。與下游細(xì)胞因子(IL-17)相比，上游細(xì)胞因子(TNF-α、IL-12、IL-23等)更廣泛地參與了對一系列細(xì)菌、真菌和機(jī)會感染的防御機(jī)制。因此，下游炎癥因子靶點(diǎn)對免疫影響更小[12]。

(2)對于正在使用生物制劑治療銀屑病的患者，如果其COVID-19檢測結(jié)果呈陰性或沒有相關(guān)的癥狀體征，我們不建議輕易停止生物制劑的治療，因?yàn)檫@可能導(dǎo)致抗藥物抗體的產(chǎn)生，并且在重新引入這些藥物治療時(shí)導(dǎo)致反應(yīng)喪失[13]，醫(yī)生應(yīng)該在具體個(gè)案的基礎(chǔ)上權(quán)衡使用生物制劑的利弊。權(quán)衡利弊需要從病人個(gè)體水平上進(jìn)行探討：包括生物制劑的原始適應(yīng)癥，原始適應(yīng)癥的嚴(yán)重程度，病人的年齡(是否大于60歲)和伴發(fā)疾病。伴發(fā)疾病可能增加患者罹患重癥COVID-19感染的風(fēng)險(xiǎn)，這些伴發(fā)疾病包括嚴(yán)重的慢性疾病，如心血管疾病、糖尿病、嚴(yán)重高血壓、肝病、腎臟疾病、呼吸系統(tǒng)損害、內(nèi)部惡性腫瘤或吸煙等[14]。

(3)對于COVID-19檢測呈陽性并且正在接受生物治療的患者，我們推薦：終止或推遲生物制劑治療，直到患者COVID-19感染痊愈，這與管理活動(dòng)性感染患者使用生物制劑的指南是一致的(活動(dòng)性感染的患者應(yīng)該終止/推遲生物制劑治療)。

此外，沒有發(fā)現(xiàn)證據(jù)表明與老年患者的全身性非生物制劑或光療相比，生物制劑會增加嚴(yán)重感染的6個(gè)月風(fēng)險(xiǎn)(≥65歲)。所以我們應(yīng)為所有成年人提供與所有銀屑病患者相同的診治及預(yù)防措施[15]。

總之，銀屑病的治療應(yīng)該注意安全、有效和個(gè)體化，根據(jù)病情嚴(yán)重程度、合并疾病進(jìn)行患者教育后，綜合考慮治療方案。在“新冠肺炎”期間，銀屑病的治療面臨著新的挑戰(zhàn)，在將病情控制的同時(shí)，應(yīng)充分考慮治療藥物對免疫系統(tǒng)的影響并恰當(dāng)選擇生物制劑。從個(gè)體水平上進(jìn)行利弊權(quán)衡，應(yīng)根據(jù)疾病的嚴(yán)重程度，患者的醫(yī)療狀況和病毒侵襲性，對銀屑病患者確定優(yōu)先次序并個(gè)性化的治療方案。