陶愛恩，趙飛亞

(云南大學(xué)旅游文化學(xué)院，云南 麗江 674199)

0 引言

黃精屬(Polygonatum)為百合科(Liliaceae)多年生草本植物，在世界范圍內(nèi)分布廣泛，我國有31種，南北各有分布，部分可作為食用[1]。黃精在古代道教中常作為補(bǔ)益強(qiáng)壯食品[2,3]，《神仙傳》里，不少老少男女神仙都是通過服餌黃精脫胎換骨走上長生之路的。張華《博物記》記載，昔黃帝問天姥曰：“天地所生，有食之令人不死者乎？”，天姥曰：“太陽之草名黃精，食之可以長生”。東晉道士兼醫(yī)藥家葛洪，在《抱樸子·仙藥》中記載黃精“服之十年乃可大得其益”，晉代《名醫(yī)別錄》，列為上品[2]，具有補(bǔ)腎益精、滋陰潤燥的功效。2015年版《中國藥典》一部收載了滇黃精(Polygonatum kingianum)、黃精(P.sibiricum Red.)或多花黃精(P. cyrtonema Hua)的干燥根莖作為藥用，具有補(bǔ)氣養(yǎng)陰，健脾，潤肺，益腎之功。用于脾胃氣虛，體倦乏力，胃陰不足，口干食少，肺虛燥咳，勞嗽咳血，精血不足，腰膝酸軟，須發(fā)早白，內(nèi)熱消渴等疾病[1]，為我國黃精丸、五根散等185種中成藥，藿香浸劑、降脂湯等50種中藥方劑和巖通克牌衡潤膠囊、永邦片、盛坤牌恒諾膠囊362種保健品的重要原料。藥用黃精在我國傳統(tǒng)應(yīng)用和現(xiàn)代醫(yī)療、保健應(yīng)用中都具有重要地位。黃精多糖是藥用黃精化學(xué)成分中所占比例最高的化學(xué)成分，也是主要的活性物質(zhì)，為2015年版《中國藥典》的檢測指標(biāo)。近年來，由于多糖類成分具有低毒、無副作用、安全等優(yōu)點(diǎn)，為降血糖、抗氧化、抗腫瘤、調(diào)節(jié)免疫、降脂等功能性食品或藥物研究與開發(fā)的熱點(diǎn)。黃精作為藥食同源類中藥材，其多糖為最重要的活性成分，開發(fā)多糖系列功能食品或藥品是現(xiàn)代社會(huì)的重大需求。已有學(xué)者從該屬藥用黃精中分離純化得到多個(gè)均一多糖[4,5]，也有學(xué)者研究表明該屬植物多糖具有抗氧化[6]、調(diào)節(jié)免疫力[7]、降血糖[8,9]、調(diào)血脂[10]、抗動(dòng)脈粥樣硬化[11]、抗炎[6]、抗腫瘤[12]、抗骨質(zhì)疏松[13]、抗肝損傷[14]等藥理活性。尚未見對藥用黃精多糖的分子結(jié)構(gòu)、藥理活性及其產(chǎn)開發(fā)現(xiàn)狀和發(fā)展途徑進(jìn)行系統(tǒng)性綜述研究。鑒于此本研究對黃精多糖進(jìn)行系統(tǒng)性綜述，以期為黃精多糖藥品或功能性食品的開發(fā)提供參考。

1 藥用黃精多糖的分子結(jié)構(gòu)研究進(jìn)展

多糖是藥用黃精主要的活性成分，也是該屬植物所有化學(xué)成分中所占比列最高的成分，為歷版《中華人民共和國藥典》檢測的指標(biāo)。目前已從藥用黃精中分離得到21種均一組分多糖。采用分級醇沉、DEAE52-Cellulose、Sephadex-G100等方法分別從多花黃精中分離得到9個(gè)均一組分多糖，化合物分別為PCP1 ～ 5、PCPs-1、PCPs-2、PCP11，分子量范圍在2090 ～ 42600，主要由阿拉伯糖、半乳糖、葡萄糖、甘露糖、半乳糖醛酸、果糖等單糖組成；采用Sephadex-G150、DEAE-cellulose、Sephadex-G75、D101大孔吸附樹脂、活性炭柱、Sephadex LH-20 凝膠柱層析、Sephadex-G200等分離純化方法從黃精中分離得到11個(gè)均一組分多糖，化合物分別為PSW-1a、PSW-1b-2、中性多糖PSW1B-b、酸性多糖PSW2A-1、酸性多糖PSW3A-1、糖蛋白、PSW 4 A、糖蛋白PSW5B、PRO、PSP-1-A，分子量范圍為在1471～360000之間，主要由甘露糖、半乳糖、鼠李糖：阿拉伯糖：半乳糖、木糖、半乳糖醛酸、葡萄糖等單糖組成；采用Sephadex G-200、CM-sephadex C-50分離純化方法分離到3個(gè)均一組分多糖，化合物分別為PKP I、PKP II、PKP Ⅲ，其中PKS I 的分子量為8100，主要由葡萄糖組成，為α-(1→4)糖苷鍵鏈接，并在6-O上連有少量短的支鏈。

2 藥用黃精多糖的藥理研究進(jìn)展

2.1 降血糖作用

黃精屬植物多糖具有降血糖的作用，Yan等[20]等研究表明可通過口服滇黃精多糖PSPK對腸道微生物群起調(diào)節(jié)作用。李友元等[21]研究表明黃精多糖能顯著降低實(shí)驗(yàn)性糖尿病鼠的血糖濃度，升高血漿胰島素水平。公惠玲等[22]研究表明黃精多糖能夠降低糖尿病大鼠血糖，提高胰島素表達(dá)，其機(jī)制與抑制胰島素細(xì)胞凋亡，下調(diào)caspase-3表達(dá)有關(guān)。賈璐等[8]研究表明黃精多糖可以改善肥胖和血糖持續(xù)升高引起的胰島素抵抗，降低體內(nèi)NO水平，其機(jī)制與抑制NF-κB-iNOSNO氧化應(yīng)激通路有關(guān)。高英等[23]研究表明黃精多糖具有降低α-葡萄糖苷酶活性。江賢敏等[17]研究表明多花黃精多糖具有促L-細(xì)胞分泌GLP-1發(fā)揮降血糖的作用。張忠英等[24]研究表明黃精多糖能降低糖尿病大鼠血糖，減少心肌組織間質(zhì)膠原沉積，改善血流動(dòng)力學(xué)，防治糖尿病大鼠心肌纖維化，其機(jī)制與上調(diào)心肌組織中BMP-7、Smad7表達(dá)，下調(diào)Smad3表達(dá)有關(guān)。徐茂紅等[25]研究表明黃精多糖PSP對ALX誘導(dǎo)的糖尿病小鼠具有保護(hù)作用，其機(jī)制與保護(hù)胰島，促進(jìn)胰島分泌，降低NO和NOS水平有關(guān)。王艷芳等[10]研究表明滇黃精多糖能夠激活PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，減小細(xì)胞體積，緩解肝細(xì)胞脂肪變性，提高脂肪因子，增強(qiáng)胰島素敏感性，降低胰島素抵抗。王藝等[26]研究表明滇多糖具有明顯抑制α-葡萄糖苷酶活力。Wang 等[27]等研究表明黃精多糖TSPK具有促進(jìn)外周組織的糖原形成和葡萄糖的利用。

2.2 降血脂作用

黃精屬植物多糖具有降血脂的作用，孔瑕等[28]研究表明黃精多糖能降低血清中TC，TG，LDL-C的含量，升高血清中HDL-C的含量，上調(diào)肝臟中PPAR-α，PPAR-βmRNA和蛋白表達(dá)量，下調(diào)肝臟中PPAR-γ，SREBP-1c，IL-6，TNFαmRNA和蛋白表達(dá)量，具有防治高脂血癥的功效。王艷芳等[10]研究表明滇黃精多糖能夠激活PPARγ促進(jìn)脂肪細(xì)胞分化，減小細(xì)胞體積，緩解肝細(xì)胞脂肪變性，提高脂肪因子，改善腸道菌群組成，促進(jìn)腸上皮細(xì)胞修復(fù)，降低腸道通透性，抑制TLR4/NFκB信號通路，緩解慢性低度炎癥狀態(tài)，從而改善機(jī)體脂代謝紊亂。周媛媛等[29]研究表明黃精多糖可改善更年期大鼠的血脂代謝，并且能增強(qiáng)其抗氧化能力。李友元等[30]研究表明黃精多糖具有降脂和抗實(shí)驗(yàn)性動(dòng)脈粥樣硬化形成的作用。陳瑤等[31]研究結(jié)果表明黃精多糖能夠有效降低大鼠的總膽固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白及動(dòng)脈粥樣硬化指數(shù)，可能通過減少脂肪細(xì)胞TNF-α分泌，修復(fù)受損的胰島素信號通路來改善糖脂代謝紊亂。趙宏麗等[32]研究表明黃精多糖可降低糖尿病大鼠血糖、血脂，減輕肝細(xì)胞脂肪變性，其作用機(jī)制可能與降低SREBP-1c和SCD-1蛋白表達(dá)有關(guān)。

2.3 抗腫瘤作用

黃精屬植物多糖具有抗腫瘤的作用，龍婷婷等[33]研究表明黃精多糖可顯著抑制LLC細(xì)胞生長，促進(jìn)RAW264.7細(xì)胞分泌NO和細(xì)胞因子，抑制LLC荷瘤小鼠體內(nèi)瘤體生長，提高免疫器官指數(shù)、CD4+/CD8+T淋巴細(xì)胞比例以及血清中NO和細(xì)胞因子水平，激活巨噬細(xì)胞及荷瘤小鼠脾臟中TLR4的表達(dá)，從而影響下游MAPK/NF-κB信號通路的活性。李超彥等[12]研究表明黃精多糖與順鉑聯(lián)合使用可明顯抑制H22肝癌移植瘤的生長，并能減輕順鉑引發(fā)肝臟氧化損傷。Long Tingting等[34]研究表明黃精多糖(PSP)具有抑制腫瘤生長，改善脾臟指數(shù)、胸腺指數(shù)、細(xì)胞因子分泌和CD4+/CD8+淋巴細(xì)胞的比例。

2.4 免疫調(diào)節(jié)作用

劉娜等[35]研究表明黃精多糖能夠顯著提高細(xì)胞吞噬能力，增強(qiáng)一氧化氮和細(xì)胞因子免疫調(diào)節(jié)活性，其免疫作用機(jī)制是通過調(diào)節(jié)P38 MAPK和NF-κB信號通路來實(shí)現(xiàn)，黃精多糖能夠增強(qiáng)腹腔巨噬細(xì)胞吞噬能力以及脾臟T淋巴細(xì)胞和B淋巴細(xì)胞增殖能力，提升血清中細(xì)胞因子的免疫應(yīng)答。趙謹(jǐn)?shù)萚36]研究表明黃精粗多糖能提高雛雞的生長性能，能通過提高雛雞的抗氧化能力，提高血清中免疫球蛋白含量，提高胸腺、法氏囊和脾臟的免疫功能等途徑來發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，維持機(jī)體免疫系統(tǒng)穩(wěn)態(tài)。鄧旭坤等[37]研究表明黃精多糖能顯著緩解環(huán)磷酰胺所致的小鼠免疫抑制。韓春楊等[38]研究表明黃精多糖PSP能顯著降低CCl4誘導(dǎo)的大鼠血清中ALT、AST、ALP活性及DBIL、TBIL含量，各劑量PSP均能不同程度地減輕大鼠肝臟病理學(xué)和組織學(xué)病變。

2.5 抗氧化與抗疲勞作用

李舒婕等[39]研究表明黃精多糖PSP和均一多糖PSP-1-A在體外均能明顯清除DPPH自由基、對羥基自由基和ABTS+自由基，均具有明顯的體外抗氧化作用。薛學(xué)彬等[6]研究表明黃精多糖PSP能抑制結(jié)腸組織中MDA、MPO產(chǎn)生，增加SOD含量，具有體外抗氧化作用。

2.6 抗骨質(zhì)疏松作用

彭小明等[40]研究表明黃精多糖具有通過促進(jìn)β-catenin蛋白進(jìn)入細(xì)胞核激活Wnt信號通路下游促進(jìn)小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞礦化，其機(jī)制為誘導(dǎo)LRP5基因敲除小鼠骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化，通過磷酸化BMSC細(xì)胞內(nèi)糖原合成酶激酶-3β(GSK-3β)蛋白濃度，導(dǎo)致GSK-3β蛋白失去活性，細(xì)胞核內(nèi)β-catenin蛋白濃度增多及提高Tcf/Lef介導(dǎo)的轉(zhuǎn)錄活性，促進(jìn)BMSCs成骨細(xì)胞分化。張磊等[13]研究表明黃精多糖能明顯促進(jìn)成骨分化相關(guān)基因堿性磷酸酶、RUNX2、Col1a1、骨鈣素的表達(dá)而抑制破骨分化相關(guān)基因ACP5、CTSK的表達(dá)，抑制ACP5、CTSK的表達(dá)，減少去卵巢大鼠的骨丟失、骨密度下降，改善骨微結(jié)構(gòu)破壞，促進(jìn)成骨相關(guān)基因而抑制破骨相關(guān)基因mRNA的表達(dá)。嚴(yán)芳娜等[41]研究表明黃精多糖可以抵抗絕經(jīng)后骨質(zhì)疏松大鼠骨量的下降，具有抗骨質(zhì)疏松的作用，miRNA的表達(dá)對調(diào)控在體大鼠骨量，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞定向誘導(dǎo)為成骨細(xì)胞和骨髓源性巨噬細(xì)胞分化為破骨細(xì)胞三個(gè)過程有重要作用，miR-1224可以通過調(diào)節(jié)Hippo信號通路下游調(diào)控因子影響破骨細(xì)胞增殖過程。

2.7 抗心血管系統(tǒng)疾病

李麗等[42]研究表明黃精多糖PSP能夠改善AMI模型大鼠的心肌損傷程度，降低由急性缺血所致的S-T段的升高，有效降低血清CKMB、LDH、NF-κB、IL-6、TNF-α、MDA含量，升高GSH-PX含量，降低心肌組織Notch1、Dll4及Hey2蛋白的表達(dá)，減輕炎癥及氧化應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)缺血區(qū)血管新生，修復(fù)缺血心肌；張忠英等[43]研究表明黃精多糖能降低糖尿病大鼠的血糖，減少心肌組織間質(zhì)膠原沉積，改善血流動(dòng)力學(xué)，進(jìn)而防治糖尿病大鼠的心肌纖維化，其機(jī)制可能與上調(diào)心肌組織中BMP-7、Smad7表達(dá)，以及下調(diào)Smad3表達(dá)有關(guān)。吳燊榮等[44]研究表明黃精多糖能抑制糖尿病鼠心、腎組織RAGE的mRNA表達(dá)，對高血糖及糖基化終產(chǎn)物(AGE)造成的組織損傷具有保護(hù)作用。陳婷婷等[45]研究表明黃精多糖能夠降低糖尿病大鼠血糖、血脂，改善心功能，減輕炎癥損傷，抑制炎癥因子表達(dá)，對糖尿病大鼠心肌炎癥具有保護(hù)作用。

2.8 其他作用

付玉等[46]研究表明黃精多糖能抑制人體外周血淋巴細(xì)胞凋亡，其機(jī)制可能與其調(diào)控凋亡相關(guān)蛋白Bcl-2、Bax、Fas表達(dá)水平有關(guān)。王威等[47]研究表明黃精多糖可改善慢性腦缺血大鼠行為學(xué)評價(jià)及組織學(xué)變化，改善慢性腦缺血大鼠神經(jīng)元結(jié)構(gòu)，降低前額皮質(zhì)和海馬區(qū)Aβ1-42的蛋白表達(dá)有關(guān)。黎健民等[14]研究表明黃精多糖能抑制肝組織自由基增多，提高抗氧化酶活性，通過調(diào)節(jié)iNOS、eNOS活性，平衡NO生成量，提高Na+/K+-ATP、Ca2+/Mg2+-ATP活性，保持較高的能量供給，維持細(xì)胞內(nèi)外Na+、K+、Ca2+、Mg2+的正常分布與運(yùn)轉(zhuǎn)，對運(yùn)動(dòng)性肝組織損傷有一定的保護(hù)作用。付婷婷等[9]研究表明黃精多糖對糖尿病大鼠腎臟有保護(hù)作用，其機(jī)制可能與其降糖、抑制纖維化因子有關(guān)。陸連第等[11]研究表明黃精多糖能促進(jìn)血管性癡呆模型大鼠學(xué)習(xí)、記憶能力的恢復(fù)，其機(jī)制可能與其改善血流變學(xué)異常、降血脂、抗氧化、抗炎等作用有關(guān)。

表1 藥用黃精的應(yīng)用現(xiàn)狀

圖1 黃精多糖的綜合利用

3 藥用黃精的產(chǎn)業(yè)化開發(fā)路徑分析

3.1 藥用黃精的應(yīng)用現(xiàn)狀

藥用黃精在我國現(xiàn)代醫(yī)療、保健、食品應(yīng)用中具有很大的應(yīng)用價(jià)值，生黃精為五根散、五根油丸、五根膠囊、健兒片等185種中成藥的原料，制黃精為黃精膏、黃精芡實(shí)湯、黃精丸等50種中藥方劑的重要原料，生黃精(黃精提取物)為巖通克牌衡潤膠囊、永邦片、盛坤牌恒諾膠囊362種保健品的重要原料。在食品的應(yīng)用中還為黃精速溶茶，黃精酥，黃精糖的原料，詳見表1，具有廣闊的應(yīng)用價(jià)值和開發(fā)潛力。

3.2 黃精多糖的應(yīng)用與開發(fā)現(xiàn)狀

目前我國已在茯苓多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、靈孢多糖、香菇多糖開發(fā)了抗腫瘤、提高免疫力等多種藥品，并且牛膝多糖、裂隙葡多糖、灰樹花多糖已經(jīng)進(jìn)入了臨床試驗(yàn)階段。藥用黃精為我國重要的藥食同源類大宗藥材，在中成藥、醫(yī)藥處方、保健品和食品中具有眾多的用途。黃精多糖作為其中主要的活性化學(xué)成分，通過上述藥理研究在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗心血管系統(tǒng)疾病、免疫調(diào)節(jié)等方面具有特殊活性，但目前黃精多糖研發(fā)速度較為緩慢，尚未有成熟的藥品形式面世。但黃精多糖在上述的特殊活性，使其具備較大的藥物開發(fā)潛力和誘人的產(chǎn)業(yè)化前景。黃精多糖不但能以粗多糖、均一多糖形式開發(fā)成藥品，經(jīng)結(jié)構(gòu)修飾或水解后，還可能被激發(fā)出新的活性而具備較高的開發(fā)價(jià)值。此外，黃精多糖還可與其他藥物組成藥對開發(fā)成藥品，或參與某些藥物的輔助治療，或利用其抗原性等特性而制備成多糖降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗心血管系統(tǒng)疾病、免疫調(diào)節(jié)的藥物，呈現(xiàn)出廣闊的應(yīng)用和開發(fā)前景。

3.3 藥用黃精多糖產(chǎn)業(yè)化開發(fā)途徑

藥用黃精作為藥食兩用植物，其使用時(shí)間已達(dá)上千年，目前在糖尿病、脂肪肝、高血脂、男子無精、緩解體力疲勞、增強(qiáng)免疫力已開發(fā)了眾多的成藥、方劑或保健品，并且其主要活性成分多糖在降血糖，降血脂，抗動(dòng)脈粥樣硬化，免疫調(diào)節(jié)，抗氧化和抗衰老等活性也被證實(shí)。然而黃精多糖尚未有成熟的藥品、功能保健食品和化妝品面世。鑒于此，有必要借鑒茯苓多糖、黃芪多糖、豬苓多糖、香菇多糖藥物的開發(fā)模式，以成藥的應(yīng)用和多糖活性作為依據(jù)，開發(fā)黃精多糖類抗糖尿病、降血脂、緩解體力疲勞和增強(qiáng)免疫力藥物、功能性食品、保健品和化妝品。此外，我國每年黃精資源消耗量巨大，在提取物制備中會(huì)產(chǎn)生大量藥渣，大量的副產(chǎn)物的堆積，不僅造成了資源的浪費(fèi)，而且大量堆放逐漸腐爛，變質(zhì)，并產(chǎn)生有毒物質(zhì)，嚴(yán)重污染環(huán)境。在黃精多糖開發(fā)過程中會(huì)產(chǎn)生大量的廢渣，如何實(shí)現(xiàn)有效利用已成為其產(chǎn)業(yè)發(fā)展過程中亟待解決的問題[48]。鑒于上述原因和中藥資源產(chǎn)業(yè)副產(chǎn)品循環(huán)利用模式的啟示，筆者認(rèn)為在對藥用黃精多糖開發(fā)利用的同時(shí)，應(yīng)對藥渣進(jìn)行發(fā)酵工程、二次利用等處理，進(jìn)一步從中挖掘小分子的活性化合物，或開發(fā)成生物飼料和有機(jī)肥，或作為能源生產(chǎn)的原料。最終實(shí)現(xiàn)黃精資源的綜合利用，可以有效改善和優(yōu)化生態(tài)環(huán)境，創(chuàng)造綠色經(jīng)濟(jì)價(jià)值。黃精多糖的產(chǎn)業(yè)發(fā)展途徑見圖1。

4 結(jié)語

黃精不但具有重要的藥用價(jià)值，還具有重要的食用價(jià)值，為我國185種中成藥、50種中藥方劑和362種保健品的重要原料。黃精多糖作為藥用黃精的主要活性物質(zhì)和質(zhì)量指標(biāo)，目前在降血糖、降血脂、抗腫瘤、抗骨質(zhì)疏松、抗心血管系統(tǒng)疾病、抗骨質(zhì)疏松和免疫調(diào)節(jié)等方面已被充分的證實(shí)，然而，目前黃精多糖研發(fā)速度較為緩慢，尚未有成熟的藥品、功能性食品和保健品面世，另外，2015年版《中華人民共和國藥典》僅以葡萄糖對照品作為3種藥用黃精多糖的質(zhì)量控制指標(biāo)，雖已有學(xué)者采用柱前衍生化法建立了滇黃精和黃精多糖的指紋圖譜，但缺乏專屬性，通過對上述3種黃精多糖的分子結(jié)構(gòu)發(fā)現(xiàn)，3種多糖的均一組成存在差異，可利用多糖的組成不同建立3種黃精的質(zhì)量控制和評價(jià)方法。另外，應(yīng)加快黃精多糖分子結(jié)構(gòu)和藥理活性，闡明其作用機(jī)制，實(shí)現(xiàn)多糖類藥物的開發(fā)利用。加大對藥渣的二次開發(fā)利用，避免資源的浪費(fèi)和造成環(huán)境的污染。本文對黃精的多糖分子結(jié)構(gòu)和藥理作用進(jìn)行了系統(tǒng)的整理和分析，并在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步探討黃精多糖的產(chǎn)業(yè)和應(yīng)用現(xiàn)狀，可為黃精的資源開發(fā)和綠色發(fā)展奠定基礎(chǔ)。