張曦月，劉智強(qiáng)，姜鵬，趙詠梅通信作者

(新疆軍區(qū)總醫(yī)院，新疆 烏魯木齊 830000)

1 病例

患者男性，21歲，主因“確診急性早幼粒細(xì)胞白血病8月余，發(fā)熱5天”于2016年7月27日入院?；颊呒韧?015年11月17日因“發(fā)熱待查”就診我院，查血常規(guī)：WBC 2.18×109/L、Hb 64G/L、PLT 25×109/L。行骨髓穿刺檢查：根據(jù)細(xì)胞形態(tài)及過(guò)氧化物酶染色提示，急性早幼粒細(xì)胞白血病。北京海斯特實(shí)驗(yàn)室骨髓免疫分型檢測(cè)結(jié)果：93.37%細(xì)胞為異常原始幼稚細(xì)胞，表達(dá)CD33、CD13、CD117、cMPO、CD64、CD123、CD38，其余抗原不表達(dá)。PML-RARa融合基因定量分析報(bào)告：PMLRARa融合基因(Bcr1型/L型)陽(yáng)性，PML-RARa拷貝數(shù)/ABL1拷貝數(shù)×100%：19.69%。診斷：急性早幼粒細(xì)胞白血病伴PMLRARa融合基因陽(yáng)性(低危型)。予以維A酸片+三氧化二砷雙誘導(dǎo)及蒽環(huán)類(lèi)化療藥，45天后復(fù)查骨髓提示完全緩解，之后予以維A酸、砷劑鞏固治療?；颊哂?016年7月27日因發(fā)熱住院，胸部CT示右下肺感染(圖1)，予以亞胺培南西司他丁鈉1000mg靜滴 1/8h，體溫逐漸下降至正常。8月12日再次發(fā)熱，體溫最高40℃，無(wú)咽痛、咳嗽、咳痰、惡心、嘔吐、腹痛、腹脹等不適，血常規(guī)：WBC 10.93×109/L、N 78.9%；PCT 0.24ng/mL；CRP 156mg/l；1-3-β-D葡聚糖90pg/mL；曲霉菌GM試驗(yàn)0.64ug/L。發(fā)熱原因考慮：肺部感染。行胸部CT(圖2、圖3)：(1)雙肺多發(fā)小結(jié)節(jié)，建議隨訪；(2)肝臟多發(fā)低密度病變。進(jìn)一步行肝臟彩超：肝臟實(shí)質(zhì)回聲增粗，分布不均勻；肝內(nèi)多發(fā)占位性病變，建議進(jìn)一步檢查；肝內(nèi)強(qiáng)回聲，考慮為鈣化灶。完善腹部核磁(圖4)：(1)肝臟、脾臟多發(fā)異常信號(hào)，結(jié)合病史考慮①白血病肝脾浸潤(rùn)并部分合并出血灶；②感染性病變，建議增強(qiáng)掃描；(2)胰腺飽滿并胰腺信號(hào)異常，建議增強(qiáng)；(3)膽囊、雙腎平掃未見(jiàn)異常。給予美羅培南針1000mg 靜滴 1/8h、萬(wàn)古霉素1000mg 靜滴 1/12h、卡波芬凈針50mg 靜滴 1/日等藥物聯(lián)合抗感染10天，體溫仍呈中高熱，晝夜無(wú)明顯規(guī)律，在多次行血培養(yǎng)均陰性。于8月25日行肝臟穿刺，病理：[肝穿]肝組織，肝細(xì)胞輕度水腫變性，局灶肝組織壞死，纖維組織增生伴中性粒細(xì)胞浸潤(rùn)，查見(jiàn)可疑真菌菌絲，待特殊染色。特殊染色：PAS(+)、PAM(+)、抗酸(-)。結(jié)合特染診斷(肝穿)肝組織壞死伴真菌感染及小膿腫形成，考慮為曲霉菌感染(圖5)。根據(jù)2016年IDSA指南，給予伏立康唑針0.2g 靜滴 1/12h抗真菌治療，治療1周左右患者體溫仍呈中高熱，調(diào)整治療方案為米卡芬凈150mg 靜滴 1/日+伏立康唑片0.2g 口服 1/12h聯(lián)合治療1周，患者體溫逐漸降至中低度熱，波峰迅速下降，隨后調(diào)整為伏立康唑片0.2g 口服 1/12h序貫治療。于9月28日再次行肝臟穿刺：(肝穿)肝穿組織，肝小葉結(jié)構(gòu)大致存在，可見(jiàn)肝細(xì)胞橋接壞死伴纖維組織增生及小膽管增生，局灶肝竇內(nèi)見(jiàn)散在淋巴樣細(xì)胞浸潤(rùn)，結(jié)合病史及免疫組化結(jié)果，符合急性粒細(xì)胞白血病細(xì)胞肝竇內(nèi)散在浸潤(rùn)。患者臨床癥狀及肝臟病理提示真菌感染已控制，體溫逐漸降至正常，復(fù)查肝臟CT(圖6)提示病灶已明顯吸收，遂停藥抗真菌藥物，之后隨訪病情一直穩(wěn)定。

2 討論

曲霉菌感染是一種免疫相關(guān)性疾病，臨床上對(duì)于免疫不健全狀態(tài)的人群威脅最大的為侵襲性曲霉菌病(Invasive aspergillosis，IA)，具有很高的發(fā)病率和死亡率，故應(yīng)盡早干預(yù)，但在臨床實(shí)際工作中診斷往往較為困難。IA常見(jiàn)的發(fā)病危險(xiǎn)因素包括：持續(xù)的中性粒細(xì)胞減少狀態(tài)、進(jìn)展期HIV感染、原發(fā)免疫缺陷、異基因造血干細(xì)胞移植和肺移植等原發(fā)性和繼發(fā)性免疫缺陷者。IA最常見(jiàn)于侵襲性肺曲霉菌病(Invasive pulmonary aspergillosis，IPA)，本文報(bào)道病例為臨床上較為少見(jiàn)的肺部無(wú)異常，肝臟受累的肝曲霉菌病。

血液病患者由于疾病本身可能導(dǎo)致自身免疫功能缺陷，同時(shí)腫瘤化療、免疫抑制劑的應(yīng)用及原發(fā)病對(duì)機(jī)體的消耗均使其易發(fā)生嚴(yán)重感染，是血液病治療失敗和死亡的主要因素之一，而惡性血液病患者侵襲性真菌感染率逐年在增加[1-2]。

肝曲霉菌感染CT表現(xiàn)為肝內(nèi)多發(fā)類(lèi)圓形低密度灶，邊界清楚，增強(qiáng)后病灶基本無(wú)強(qiáng)化或呈輕度環(huán)形強(qiáng)化，伴或不伴肝臟增大[3]。本例特點(diǎn)是肝內(nèi)可見(jiàn)多發(fā)大小不等的低密度影，邊界略顯模糊，肝臟見(jiàn)短條狀高密度影。本例患者因急性白血病化療導(dǎo)致免疫功能下降，出現(xiàn)肝曲霉菌感染，主要表現(xiàn)為長(zhǎng)時(shí)間中高熱，無(wú)明顯腹部體征，常規(guī)抗感染治療無(wú)效，在治療過(guò)程中考慮到侵襲性真菌感染可能，且GM試驗(yàn)結(jié)果略高，予以廣覆蓋細(xì)菌及經(jīng)驗(yàn)性單藥卡波芬凈抗真菌治療，但治療效果并不理想。最后經(jīng)肝臟穿刺活檢病理證實(shí)為肝曲霉菌感染，治療目標(biāo)明確，根據(jù)指南選擇伏立康唑及米卡芬凈抗霉菌藥物聯(lián)合治療，本例患者最終成功救治，且有相關(guān)研究表明抗霉菌治療聯(lián)合用藥療效可能好于單藥，且不增加肝腎不良反應(yīng)，安全性好[4]。

IA的目標(biāo)治療：臨床試驗(yàn)提示對(duì)于高危IA患者，作用機(jī)制不同的抗真菌藥物聯(lián)合可能更有效，可能進(jìn)一步提高治療反應(yīng)，對(duì)臨床診斷IA的患者有可能提高生存率[5-6]。

通過(guò)成功救治本例患者，總結(jié)經(jīng)驗(yàn)如下：患者惡性血液病，長(zhǎng)期化療，為繼發(fā)性免疫缺陷患者，有真菌易感因素，此類(lèi)患者出現(xiàn)不明顯原因發(fā)熱，應(yīng)積極查找致病因素，在經(jīng)驗(yàn)性用藥同時(shí)，應(yīng)盡快完善影像學(xué)、病原學(xué)、病理學(xué)等相關(guān)檢查明確診斷，以調(diào)整為目標(biāo)性治療，且此類(lèi)患者若出現(xiàn)侵襲性真菌感染，應(yīng)聯(lián)合藥物治療，以最大限度降低病死率，顯著改善患者預(yù)后。

圖1 2016年7月27日胸部CT

圖2 2016年8月15日胸部CT

圖3 2016年8月15日肝臟CT

圖4 2016年8月25日肝臟MR

圖6 2016年12月2日肝臟CT