朱麗華，金香，余勇，江唐靜，崔珠紅

(宜賓市第一人民醫(yī)院乳腺外科，四川 宜賓 644000)

0 引言

乳腺癌是女性最常見(jiàn)惡性腫瘤，死亡率位居女性惡性腫瘤第二位。其中三陰性乳腺癌占全部乳腺癌15-20%。三陰性乳腺癌更易出現(xiàn)肺、腦轉(zhuǎn)移，5年內(nèi)死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯高于其他類型乳腺癌[1-3]。靶向治療及免疫治療在三陰性乳腺癌中的效果并不樂(lè)觀，因此化療仍然是標(biāo)準(zhǔn)治療方案[4-6]。目前尚無(wú)針對(duì)三陰性乳腺癌特定的化療方案[7-11]。部分研究提示密集化療方案和含鉑方案可能對(duì)部分患者療效更佳，但是蒽環(huán)和紫衫仍是臨床中較常用的輔助治療方案。表柔比星及順鉑、卡鉑是常用的蒽環(huán)和鉑類藥物。本實(shí)驗(yàn)中嘗試吡柔比星及奈達(dá)鉑在三陰性乳腺癌輔助治療中的運(yùn)用，探討其臨床實(shí)用性。

1 資料和方法

1.1 一般資料

2016年1月至2017年1月共入組40例可1期手術(shù)的、空芯針穿刺活檢明確為三陰性乳腺癌的患者。其中≦40歲18例，40-60歲22例。IC期10例、II期15例、IIIA期15例。既往行TEC化療組資料：≦40歲9例，40-60歲11例。IC期6例、II期8例、IIIA期6例

1.2 治療方案選擇

共入組40例三陰性乳腺癌患者，隨機(jī)分為A、B兩組。A組：給予吡柔比星(50mg/m2d1)+環(huán)磷酰胺(600mg/m2d1) (d21,4個(gè)周期)序貫多西他賽(100mg/m2d1)(d21,4個(gè)周期)共8個(gè)周期。B組：多西他賽(75mg/m2d1)+奈達(dá)鉑(80-100mg/m2d1)(d21,6個(gè)周期)化療。同時(shí)對(duì)所有入組患者行BRCA1/BRCA2基因檢測(cè)。C組對(duì)照組：回顧分析既往20例行TEC(多西他賽75mg/m2d1 +表柔比星75mg/m2d1+環(huán)玲酰胺600mg/m2d1)(d21,6個(gè)周期)方案化療的三陰性乳腺癌數(shù)據(jù)，比較ThC-T組、TP組及TEC組3年的PFS、OS及臨床毒副反應(yīng)。比較TP組內(nèi)基因突變組與非突變組3年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)及3年總生存(OS)。對(duì)TP組內(nèi)不同年齡分層中，3年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)及3年總生存(OS)進(jìn)行比較。

表1 三組臨床基線資料比較

表2 三組3年P(guān)FS和OS 比較

表4 基因突變組與非突變組3年P(guān)FS及OS比較

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

使用SPSS 22.0 進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。計(jì)數(shù)資料用百分比表示，采用卡方檢驗(yàn)；組間比較采用t檢驗(yàn)及方差分析。P＜0.05認(rèn)為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基線資料比較三組間基線資料對(duì)比無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P＞0.05)，具體見(jiàn)表1。

2.2 ThC-T組、TP組3年P(guān)FS及OS與TEC組相比無(wú)明顯差異(P＞0.05)，具體見(jiàn)表2。

2.3 ThC-T組、TP組3.4級(jí)不良反應(yīng)低于TEC組(P＜0.05)，具體見(jiàn)表3。

表3 三組化療毒副反應(yīng)比較

2.4 TP組內(nèi)，基因突變組與非突變組3年P(guān)FS及OS無(wú)明顯差異(P＞0.05)，具體見(jiàn)表4。

2.5 TP組內(nèi)不同年齡分層中，40歲以下患者3年無(wú)進(jìn)展生存(PFS)及3年總生存(OS)優(yōu)于40歲以上患者(P＜0.05)，具體見(jiàn)表5。

表5 不同年齡分層PFS及OS 比較

3 討論

乳腺癌是女性常見(jiàn)惡性腫瘤，其病死率位居女性惡性腫瘤病死率第二位，嚴(yán)重威脅女性健康[12-15]。目前三陰性乳腺癌首選的輔助治療方案仍然是化療。對(duì)于首選化療方案尚缺乏大樣本的研究。現(xiàn)行的指南推薦，三陰性乳腺癌優(yōu)選蒽環(huán)和紫衫類化療方案，但是在新輔助治療中鉑類方案的加入可以看到PCR的改善。同時(shí)在新輔助治療中，也看到密集治療方案所帶來(lái)的PCR的獲益。這些方案雖然看到了臨床的獲益，但是其明顯的毒副作用一直困擾臨床工作者。如何在不影響化療療效的基礎(chǔ)上降低藥物的毒副作用一直是研究者們努力的方向。既往用到的蒽環(huán)類，鉑類藥物主要是多柔比星、表柔比星、卡鉑、順鉑。上述藥物的運(yùn)用患者都表現(xiàn)出了不同程度的惡心、嘔吐及骨髓抑制[7,8,10,16-18]。在既往的研究中，吡柔比星主要是與紫衫醇聯(lián)合應(yīng)用的研究，其療效與TEC相似，但毒副反應(yīng)也很明顯。目前對(duì)于三陰性乳腺癌以序慣治療方案首選，因此我們將常用的EC-T方案更換為ThC-T方案。發(fā)現(xiàn)其療效與TEC方案相似，但是其3、4級(jí)惡心、嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率低于TEC方案。

鉑類藥物在三陰性乳腺癌新輔助化療中療效顯著，這和它的抗腫瘤機(jī)制有關(guān)。鉑類藥物進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，引起DNA交聯(lián)而致DNA雙鏈斷裂，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞死亡。對(duì)存在DNA修復(fù)障礙的腫瘤作用突出。BRCA基因在維護(hù)雙鏈DNA結(jié)構(gòu)發(fā)揮重要作用，BRCA突變導(dǎo)致DNA修復(fù)機(jī)制受損，這提示我們，對(duì)于BRCA突變的三陰性乳腺癌患者，含鉑方案似乎是更好的推薦。在我們的試驗(yàn)中，TP組和TEC組療效相似，其3、4級(jí)惡心、嘔吐、骨髓抑制發(fā)生率、心臟毒性發(fā)生率低于TEC組。攜帶BRCA1胚系突變患者共4例，突變率10%。與目前國(guó)內(nèi)發(fā)表文章結(jié)果接近。TP組內(nèi)，基因突變與非突變組間3年P(guān)FS及OS相比無(wú)明顯差異。因此，BRCA突變似乎并不是我們對(duì)三陰性乳腺癌患者選擇含鉑方案的明確生物標(biāo)志物。在本實(shí)驗(yàn)中，年輕的患者，對(duì)含鉑方案療效更好。但是，因?yàn)闃颖玖科?，需要更多的?shù)據(jù)進(jìn)行驗(yàn)證。因此，吡柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽(ThC-T)與多西他賽+奈達(dá)鉑(TP)療效不劣于TEC方案，但3、4級(jí)毒副反應(yīng)發(fā)生率更低。

三陰性乳腺癌由于缺乏內(nèi)分泌及靶向治療的靶點(diǎn)，化療目前仍處于基石的地位。但是，經(jīng)過(guò)常規(guī)治療后，仍有30-40%患者出現(xiàn)復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移，說(shuō)明，化療雖然是三陰性乳腺癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但并不意味著對(duì)所選治療方案均敏感，有效。需要進(jìn)一步進(jìn)行分型、治療。但是，目前并沒(méi)有明確的生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)我們?nèi)绾胃鶕?jù)分子分型來(lái)選擇化療藥物?；煼桨傅倪x擇還是經(jīng)驗(yàn)性的治療。PARP抑制劑及免疫治療以及抗血管生成藥物在晚期三陰性乳腺癌中取得了不同的進(jìn)展，我們期待其在輔助治療中也能夠有很好的突破，為三陰性乳腺癌在輔助治療階段提供更多的選擇。