楊翠娟

(河北省保定市清苑區(qū)人民醫(yī)院，河北 保定 071000)

0 引言

原發(fā)性痛經(jīng)(Primary Dysmenorrhea，PD)是指行經(jīng)期前后或月經(jīng)期出現(xiàn)下腹部疼痛、墜脹，伴有腰酸或其他不適，不伴有明顯的盆腔器質(zhì)性疾病的最常見的婦科癥狀之一[1]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，前列腺素F2α(PGF2α)含量高可引起子宮平滑肌過強(qiáng)收縮，血管攣縮，造成子宮缺血、乏氧狀態(tài)而出現(xiàn)痛經(jīng)[1]。臨床治療PD最常用的藥物是非甾體抗炎藥(NSAIDs)，但常出現(xiàn)胃痛、腹瀉、惡心，肝腎損害等不良反應(yīng)[2]且很難根治痛經(jīng)。中醫(yī)治療痛經(jīng)最早記載于《金匱要略·婦人雜病脈證并治》：“帶下經(jīng)水不利，少腹?jié)M痛?！彪S著中成藥藥理學(xué)的發(fā)展及中醫(yī)豐富的經(jīng)驗(yàn)積累，以溫經(jīng)湯為代表的中醫(yī)藥治療原發(fā)性痛經(jīng)引起關(guān)注。但目前尚未發(fā)現(xiàn)有關(guān)溫經(jīng)湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的高級(jí)別循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，本研究通過對(duì)已有的臨床試驗(yàn)進(jìn)行分析，為溫經(jīng)湯加減治療原發(fā)性痛經(jīng)提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

1 資料與方法

1.1 納入和排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1)研究類型 有關(guān)溫經(jīng)湯治療PD的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)；2)研究對(duì)象經(jīng)臨床診斷符合原發(fā)性痛經(jīng)診斷標(biāo)準(zhǔn)的患者；3)干預(yù)措施 治療組以溫經(jīng)湯加減治療為主，對(duì)照組以NSAIDs(吲哚美辛、布洛芬)治療為主,設(shè)計(jì)方案為隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(RCT)。

排除標(biāo)準(zhǔn)：1)重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)；2)非溫經(jīng)湯治療；3)未設(shè)置對(duì)照組；4)對(duì)照組用藥非NSAIDs(布洛芬、吲哚美辛)；5)個(gè)案報(bào)道；6)繼發(fā)性痛經(jīng)治療；7)結(jié)合針灸、推拿治療。

1.2 檢索方法

通過中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)(CNKI)、維普數(shù)據(jù)庫(kù)(VIP)、萬方醫(yī)學(xué)網(wǎng)、PubMed、Cochrane圖書館查找相關(guān)文獻(xiàn)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至2017年12月。檢索詞：溫經(jīng)湯、原發(fā)性痛經(jīng)、痛經(jīng)、Wenjing Decoction、Primary Dysmenorrheal。

1.3 篩選方法

根據(jù)文獻(xiàn)納入排除標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行篩選，剔除不合格的文獻(xiàn)。評(píng)價(jià)由具有臨床經(jīng)驗(yàn)及醫(yī)學(xué)統(tǒng)計(jì)學(xué)背景的課題組成員獨(dú)立完成；如遇分歧且討論后仍不能達(dá)成一致意見，則通過專題小組討論的形式進(jìn)行評(píng)定。具體篩選流程圖見圖1。

1.4 質(zhì)量評(píng)價(jià)

根據(jù)Cochrane手冊(cè)的偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估工具對(duì)挑選的文獻(xiàn)進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估。對(duì)照組應(yīng)用NSAIDs藥物主要為布洛芬和吲哚美辛，布洛芬為苯丙酸的衍生物，而吲哚美辛為人工合成的吲哚衍生物，因二者的藥理作用及療效不盡相同。本研究將納入的文獻(xiàn)分為兩個(gè)亞組：①溫經(jīng)湯組和布洛芬(又稱芬必得)；②溫經(jīng)湯組和吲哚美辛(又稱消炎痛)

圖1 文獻(xiàn)篩選流程及結(jié)果

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)提取，通過RevMan5.3分析。首先，對(duì)納入研究的異質(zhì)性進(jìn)行檢驗(yàn)，若P＜0.1，I2＞50%，說明各研究間存在較大的異質(zhì)性，應(yīng)采用隨機(jī)效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量；若P＞0.1，I 2＜50%，則說明各研究間的異質(zhì)性小，采用固定效應(yīng)模型計(jì)算合并統(tǒng)計(jì)量。本研究采用相對(duì)危險(xiǎn)度(RR)作為分析統(tǒng)計(jì)量，計(jì)算RR及其95%可信區(qū)間(CI)。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

檢索出相關(guān)中文文獻(xiàn)405篇，英文文獻(xiàn)2篇。其中萬方數(shù)據(jù)庫(kù)188篇、CNKI數(shù)據(jù)庫(kù)162篇、VIP 55篇、PubMed2篇，篩選排除后，最終納入文獻(xiàn)19[3-21]篇，溫經(jīng)湯加減治療組853例，對(duì)照組826例，共1679例。

2.2 納入研究的質(zhì)量評(píng)價(jià)

納入的文獻(xiàn)多按隨機(jī)數(shù)字表法[6,15,17,19,21]進(jìn)行隨機(jī)分組，1篇[12]采用單雙日就診法，1篇[18]簡(jiǎn)單隨機(jī)法，1篇[11]抽簽法,11篇文獻(xiàn)僅報(bào)道了“隨機(jī)分組”，并未描述具體的隨機(jī)化方法；也沒有采用盲法和隱蔽分組。納入的19篇文獻(xiàn)中，8篇文獻(xiàn)報(bào)道了研究的隨訪時(shí)間，其余11篇未說明是否進(jìn)行隨訪。

圖2 溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬（芬必得）對(duì)照組Meta分析（隨機(jī)效應(yīng)模型）

圖3 溫經(jīng)湯加減治療組和吲哚美辛（消炎痛）對(duì)照組Meta分析（固定效應(yīng)模型）

表1 溫經(jīng)湯加減治療組與各亞組對(duì)改善原發(fā)性痛經(jīng)癥狀及體征的總有效率分析

2.3 臨床療效

2.3.1 癥狀改善的總有效率分析

(1)溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬對(duì)照組的比較：對(duì)納入的14篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，由于研究資料有較高的異質(zhì)性(異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.00001, I2=86%)；因此采用隨機(jī)效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)值RR。結(jié)果顯示RR=1.31, 95%CI為(1.14, 1.51)合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=3.80，P=0.0001，見圖2、表1。表明溫經(jīng)湯組療效明顯優(yōu)于布洛芬。

(2)溫經(jīng)湯加減治療組和吲哚美辛(消炎痛)對(duì)照組的比較：對(duì)納入的5篇文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，由于研究資料間異質(zhì)性較小(異質(zhì)性檢驗(yàn)P=0.25, I2=26%)，因此采用固定效應(yīng)模型分析合并效應(yīng)值RR。結(jié)果顯示RR=1.31，95%CI為(1.19,1.45)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=5.39，P＜0.00001。見圖3、表1。表明溫經(jīng)湯組療效明顯優(yōu)于吲哚美辛。

2.3.2 不良反應(yīng)

納入19篇研究文獻(xiàn)中，汪超[10]在其46例觀察組中發(fā)現(xiàn)4例頭痛、5例頭暈、2例惡心、2例腹脹的使用溫經(jīng)湯治療PD的不良反應(yīng)情況；其余應(yīng)用溫經(jīng)湯加減治療PD的過程中均未發(fā)生不良反應(yīng)。

2.3.3 發(fā)表性偏倚將溫經(jīng)湯治療PD與NSAIDs治療的2個(gè)亞組進(jìn)行發(fā)表偏倚的漏斗圖分析，溫經(jīng)湯治療組和布洛芬對(duì)照組提示可能存在發(fā)表偏倚，見圖4，考慮原因：①納入文獻(xiàn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)、治療結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)不完全一致；②試驗(yàn)組所采用的治療措施不完全一致；③對(duì)照組的藥物廠家、劑量與療程不一致。而溫經(jīng)湯治療組和吲哚美辛對(duì)照組對(duì)稱性較好，提示發(fā)表偏倚較小，見圖5。

圖4 溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬（芬必得）對(duì)照組偏倚性分析漏斗圖

圖5 溫經(jīng)湯加減治療組和吲哚美辛（消炎痛）對(duì)照組偏倚性分析漏斗圖

2.4 敏感性分析

采取固定效應(yīng)模型和隨機(jī)效應(yīng)模型互換的方法對(duì)溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對(duì)照組進(jìn)行敏感性分析。溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對(duì)照組采取固定效應(yīng)模型顯示(異質(zhì)性檢驗(yàn)P＜0.00001，I2=86%)；合并效應(yīng)量RR=1.42, 95%CI為(1.34, 1.51)，合并效應(yīng)量的檢驗(yàn)，Z=11.42，P＜0.00001。再對(duì)溫經(jīng)湯加減治療組和布洛芬(芬必得)對(duì)照組分別逐篇剔除文獻(xiàn)后發(fā)現(xiàn)，去掉曾革鳳[6]的文章后，異質(zhì)性發(fā)生改變(P=0.69，I2=0%);合并效應(yīng)量RR=1.22，95%CI為(1.15, 1.29)，考慮這篇可能是異質(zhì)性的來源。

3 討論

本次分析納入19篇文獻(xiàn)，通過回顧溫經(jīng)湯治療PD的相關(guān)臨床研究，得出以下數(shù)據(jù)：溫經(jīng)湯和布洛芬對(duì)比[RR=1.31, 95%CI(1.14, 1.51)，P＜0.05]；溫經(jīng)湯和吲哚美辛對(duì)比[RR=1.31, 95%CI(1.19, 1.45)，P＜0.05]。此數(shù)據(jù)證實(shí)了采用溫經(jīng)湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的療效明顯優(yōu)于NSAIDs(吲哚美辛、布洛芬)。痛經(jīng)屬中醫(yī)“經(jīng)行腹痛”范疇，《金匱要略》中的“溫經(jīng)湯”功效以溫、養(yǎng)為主，兼以祛瘀。溫經(jīng)湯核心藥物為:吳茱萸、當(dāng)歸、川芎、芍藥、人參、桂枝、阿膠、牡丹皮、生姜、甘草、半夏、麥冬[22]?，F(xiàn)代藥理研究證明，吳茱萸中的代表單體吳茱萸堿(Evodiamine,Evo)能誘導(dǎo)產(chǎn)熱[23]，緩解平滑肌痙攣[24]；川芎中的主要活性成分內(nèi)酯類化合物和酚酸類化合物具有鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛[25]，抑制子宮平滑肌收縮[26]，活血化瘀[27]等多方面藥理活性；當(dāng)歸中的活性成分苯酞類、有機(jī)酸等具有解痙、鎮(zhèn)痛[28]，改善血流[29]的作用；芍藥所含芍藥苷等多種活性成分具有解痙止痛，擴(kuò)張血管，改善微循環(huán)等藥理作用[30]；桂枝中的桂皮醛具備解熱鎮(zhèn)痛抗炎作用[31]；半夏中的生物堿[32]具有鎮(zhèn)咳止吐、抗心律失常等作用，可用于治療痛經(jīng)引起的嘔吐。上述對(duì)溫經(jīng)湯核心藥物成分的藥理學(xué)研究，為溫經(jīng)湯治療原發(fā)性痛經(jīng)的良好臨床療效提供了客觀依據(jù)。

本分析具有一定局限性，原因如下：①所納入的研究均未說明失訪情況，可能是由于研究樣本量較?。虎趦H一項(xiàng)研究報(bào)告不良反應(yīng)，無法做安全性評(píng)價(jià)；③所有研究均未應(yīng)用隱藏分配方案及盲法，有較大的選擇性偏倚及測(cè)量性偏倚；當(dāng)然這與溫經(jīng)湯需個(gè)體化治療的特殊性有關(guān)。

今后開展溫經(jīng)湯治療PD的研究建議注重大樣本、多中心以及高質(zhì)量的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且注意描述具體的隨機(jī)方法；制定統(tǒng)一的診斷和治療結(jié)果標(biāo)準(zhǔn)；在符合中醫(yī)用藥特點(diǎn)的基礎(chǔ)上，盡可能地采取盲法；應(yīng)注重長(zhǎng)期隨訪結(jié)果以及應(yīng)用溫經(jīng)湯治療的不良反應(yīng)；陰性結(jié)果的臨床試驗(yàn)結(jié)果也應(yīng)高度重視，以降低發(fā)表偏倚。