文微微，王燚鑫，張蔚蔚

0 引言

腦卒中是指因腦部血管發(fā)生突然破裂,或突然堵塞致使大腦血液循環(huán)障礙,最終造成腦部缺血引起腦組織損傷的一組疾病,致死率高,隨著社會(huì)老齡化進(jìn)程,發(fā)病率逐漸增加[1]。急性缺血性腦卒中(Acute ischemic stroke,AIS)是腦卒中最常見類型,重組組織型纖溶酶原激活劑(Recombinant Tissue Plasminogen Activator,rt-PA)靜脈溶栓法是臨床治療AIS的有效方法[2]。8-羥基脫氧鳥苷酸(8-hydroxydeoxyguanosine,8-OHdG)由活性氧簇攻擊DNA分子中的鳥嘌呤堿基第8位碳原子產(chǎn)生,是一種評(píng)估DNA氧化損傷程度的生物學(xué)指標(biāo),錳超氧化物歧化酶(MnSOD)可清除體內(nèi)自由基,抑制機(jī)體氧化損傷進(jìn)程[3-4]。8-OHdG、MnSOD與認(rèn)知功能的研究廣泛[5-8],但與AIS患者經(jīng)rt-PA靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能恢復(fù)情況的關(guān)系尚無報(bào)道,本文就此展開研究。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取112例2016年3月至2018年10月在我院行rt-PA靜脈溶栓治療的AIS患者為研究對(duì)象(總例數(shù)179例,排除67例,最終入選112例),男64例,女48例。納入標(biāo)準(zhǔn):①經(jīng)頭顱CT檢查,符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)發(fā)布的《中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南》(2014)診斷標(biāo)準(zhǔn)[9];②年齡18～80歲;③為首次發(fā)病者;④發(fā)病在4.5 h內(nèi);⑤患者在治療前30 min癥狀未緩解;⑥缺血面積小于同側(cè)大腦半球面積1/3。排除標(biāo)準(zhǔn):①患者6個(gè)月內(nèi)發(fā)生過嚴(yán)重腦外傷;②合并心肝肺腎臟器功能嚴(yán)重障礙者;③合并惡性腫瘤者;④合并出血性疾病者;⑤血糖<2.7 mmol/L或>22.2 mmol/L;⑥妊娠、哺乳期女性;⑦血小板計(jì)數(shù)<100×109/L;⑧臨床資料不完整者。所有患者采用rt-PA靜脈溶栓治療(注射用阿替普酶,國(guó)藥準(zhǔn)字:S20110051,德國(guó)Boehringer Ingelheim公司),按照0.9 mg/kg計(jì)算劑量,最大劑量為90 mg,給藥方法:1 min內(nèi)靜脈推注10%,剩余90%采用靜脈輸液泵持續(xù)推注,在60 min內(nèi)完成。根據(jù)rt-PA靜脈溶栓治療后7 d蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表(Montreal cognitive assessment,MoCA)評(píng)分分為2組:認(rèn)知功能恢復(fù)良好組(MoCA≥26分)52例,認(rèn)知功能恢復(fù)不良組(MoCA<26分)60例?；颊呒凹覍倬炇鹬橥鈺?本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

1.2.1 檢測(cè)方法 AIS患者于rt-PA靜脈溶栓治療前抽取5 ml靜脈血,離心(3 000 r/min,10 min),血清于-80 ℃保存。采用日立7600全自動(dòng)生化儀檢測(cè)空腹血糖(Fasting plasma glucose,FPG)、三酰甘油(Triglycerides,TG)、總膽固醇(Total cholesterol,TC)、高密度脂蛋白膽固醇(High-density lipoprotein cholesterol,HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(Low-density lipoprotein cholesterol,LDL-C)。采用酶聯(lián)免疫吸附法(Enzyme linked immunosorbent assay,ELISA)檢測(cè)血清8-OHdG、MnSOD水平,嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行操作,試劑盒均購于美國(guó)R&D公司。

1.2.2 認(rèn)知功能評(píng)估 采用MoCA評(píng)分量表評(píng)估AIS患者認(rèn)知功能損傷程度。MoCA包括視空間與執(zhí)行能力、記憶、注意力、語言功能、抽象等8個(gè)分項(xiàng)目,共30分,MoCA≥26分為認(rèn)知功能正常,受教育年限<12年者以MoCA得分加1分計(jì)算。記錄患者接受rt-PA靜脈溶栓治療前及治療后7 d MoCA評(píng)分。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較 兩組患者性別、年齡、BMI、收縮壓、舒張壓、高血壓史、溶栓前MoCA評(píng)分相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)； 兩組患者心房纖顫史、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生院神經(jīng)功能缺損(NIHSS)評(píng)分相比,差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05或P<0.01),見表1。

表1 兩組患者一般資料比較[例(%)]

2.2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 兩組患者8-OHdG、MnSOD、FPG、TC、LDL-C比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),TG、HDL-C比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),見表2。

表2 兩組患者實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3 認(rèn)知功能恢復(fù)不良組血清8-OHdG、MnSOD水平與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分相關(guān)性分析 Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,認(rèn)知功能恢復(fù)不良組血清8-OHdG水平與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.623,P<0.001),MnSOD水平與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.577,P<0.001),見圖1、圖2。

圖1 認(rèn)知功能恢復(fù)不良組血清8-OHdG、溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分散點(diǎn)圖

圖2 認(rèn)知功能恢復(fù)不良組血清MnSOD、溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分散點(diǎn)圖

2.4 多因素Logistic回歸分析 以AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能是否恢復(fù)良好為因變量,以心房纖顫史、NIHSS評(píng)分、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、8-OHdG、MnSOD、FPG、TC、LDL-C為自變量進(jìn)行多因素Logistic回歸分析,結(jié)果表明,心房纖顫史、NIHSS評(píng)分、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、8-OHdG、FPG、TC、LDL-C均是AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)不良的危險(xiǎn)因素(P<0.05),MnSOD是保護(hù)因素(P<0.05),見表3。

表3 影響AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)因素Logistic回歸分析

3 討論

認(rèn)知功能障礙是腦卒中患者常見臨床癥狀,對(duì)患者、家庭都造成嚴(yán)重負(fù)擔(dān),是腦卒中患者預(yù)后重要評(píng)估指標(biāo)[10]。心房纖顫是心律失常最常見的類型,研究發(fā)現(xiàn)，心房纖顫患者心房收縮功能減退,心房血流減緩,血液黏滯度增大,最終導(dǎo)致心房附壁形成血栓[11-12],是公認(rèn)的認(rèn)知功能障礙、癡呆的獨(dú)立高危因素[13]。NIHSS評(píng)分是評(píng)估神經(jīng)功能缺損的權(quán)威量表,分值越高說明腦神經(jīng)微環(huán)境變化越大,從而影響認(rèn)知功能。馮清春等[14]研究表明,高血壓史、高血脂癥是AIS患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素,可采取預(yù)防措施以減緩認(rèn)知功能障礙的發(fā)生。rt-PA是臨床常用溶栓藥物,可通過激活纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶蛋白參與酶促反應(yīng),進(jìn)而促進(jìn)交聯(lián)纖維蛋白降解,致使血栓溶解,但也存在時(shí)間窗的限制,并與AIS患者預(yù)后密切相關(guān)[15-16]。權(quán)青云等[17]研究發(fā)現(xiàn),卒中后認(rèn)知功能障礙患者血清LDL-C水平較同期健康對(duì)照者高,且LDL-C水平越高,認(rèn)知功能損傷越嚴(yán)重,是卒中患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的危險(xiǎn)因素。熊益等[18]研究發(fā)現(xiàn),FPG、低密度脂蛋白是非糖尿病AIS患者認(rèn)知功能受損的危險(xiǎn)因素,應(yīng)在臨床工作中予以關(guān)注。本研究發(fā)現(xiàn),AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)不良組與良好組相比,房纖顫史、NIHSS評(píng)分、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、FPG、TC、LDL-C差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示以上因素可能與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)有關(guān),進(jìn)一步研究顯示,房纖顫史、NIHSS評(píng)分、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、FPG、TC、LDL-C均是AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素。

氧化應(yīng)激可以對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的凋亡起到促進(jìn)作用,參與阿爾茨海默癥的病理過程[19]。研究發(fā)現(xiàn),肝郁型輕度認(rèn)知障礙患者經(jīng)過治療后,肝氣郁結(jié)癥狀減輕,認(rèn)知功能改善,尿中8-OHdG水平降低[5]。陸邦超等[6]發(fā)現(xiàn),癡呆糖尿病患者、輕度認(rèn)知障礙糖尿病患者、認(rèn)知正常糖尿病患者與健康對(duì)照者相比,血清8-OHdG水平依次降低。血清8-OHdG水平可以反映老年糖尿病患者認(rèn)知功能損傷程度,是老年糖尿病患者發(fā)生認(rèn)知功能障礙的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。吳瓊等[7]研究發(fā)現(xiàn),持續(xù)低壓缺氧法造模成功的老年大鼠學(xué)習(xí)記憶能力降低,腦組織中8-OHdG水平升高,模型大鼠經(jīng)過治療后,學(xué)習(xí)記憶能力提升,8-OHdG水平降低,提示缺氧造成氧化損傷產(chǎn)物8-OHdG增加越多,大鼠的認(rèn)知功能損傷程度越重。殷玥等[8]研究發(fā)現(xiàn)，高脂飲食法造模成功的肥胖小鼠學(xué)習(xí)記憶能力顯著降低,海馬神經(jīng)元中活性氧水平增高,海馬神經(jīng)元線粒體中MnSOD水平降低,經(jīng)有氧間歇訓(xùn)練的模型小鼠MnSOD水平升高,海馬神經(jīng)元氧化應(yīng)激作用減弱,學(xué)習(xí)記憶能力得到改善。本研究發(fā)現(xiàn),與認(rèn)知功能恢復(fù)良好組相比,認(rèn)知功能恢復(fù)不良組8-OHdG水平較高、MnSOD水平較低,差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義,提示8-OHdG、MnSOD與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)狀況有關(guān)。Pearson相關(guān)分析結(jié)果顯示,認(rèn)知功能恢復(fù)不良組血清8-OHdG與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),MnSOD與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈正相關(guān),可能是氧化作用標(biāo)志物8-OHdG與抗氧化作用標(biāo)志物MnSOD在機(jī)體內(nèi)參與氧化應(yīng)激反應(yīng)影響AIS患者溶栓治療后認(rèn)知功能的恢復(fù);多因素Logistic回歸分析表明,8-OHdG是AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素,MnSOD是保護(hù)因素,提示氧化應(yīng)激反應(yīng)與AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能恢復(fù)情況密切相關(guān)。

綜上所述,AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能恢復(fù)不良組與認(rèn)知功能恢復(fù)良好組相比,氧化應(yīng)激反應(yīng)相關(guān)指標(biāo)8-OHdG水平較高,MnSOD水平較低,認(rèn)知功能恢復(fù)不良組8-OHdG水平與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈負(fù)相關(guān),MnSOD水平與溶栓治療后7 d MoCA評(píng)分呈正相關(guān),8-OHdG、房纖顫史、NIHSS評(píng)分、高血脂史、糖尿病史、發(fā)病到溶栓時(shí)間、FPG、TC、LDL-C均是AIS患者rt-PA靜脈溶栓后認(rèn)知功能恢復(fù)的危險(xiǎn)因素,MnSOD是保護(hù)因素,可能為預(yù)測(cè)AIS患者rt-PA靜脈溶栓治療后認(rèn)知功能恢復(fù)情況提供參考依據(jù),但具體作用機(jī)制尚需進(jìn)一步研究。