揭 瓊,萬 盟,趙 拯,朱余兵

0 引言

癲癇發(fā)作是顱腦疾病常見的嚴(yán)重并發(fā)癥之一[1-2]。丙戊酸鈉(Sodium valproate,VPA)為廣譜抗癲癇藥物,臨床常作為癲癇大小發(fā)作和肌陣攣性發(fā)作首選藥物,同時(shí)丙戊酸鈉既有注射劑型又有口服制劑,廣泛用于顱腦疾病圍術(shù)期即刻癲癇發(fā)作的預(yù)防[3-4]。但丙戊酸鈉在臨床使用上個(gè)體血藥濃度差異大,同時(shí)毒性反應(yīng)與患者本身疾病有相似癥狀,監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)血藥濃度是臨床進(jìn)行個(gè)體化治療必要手段[5]。

目前，關(guān)于丙戊酸鈉治療用藥血藥濃度監(jiān)測(cè)分析的研究較多,但對(duì)丙戊酸預(yù)防性用藥血藥濃度監(jiān)測(cè)分析較少[6-7]。本研究通過對(duì)我院2019年3月至11月期間預(yù)防應(yīng)用丙戊酸的76例顱腦疾病患者的血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果進(jìn)行整理，分析影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素,為臨床該藥個(gè)體化使用提供參考。

1 資料與方法

1.1 基本資料 收集并整理我院2019年3月至11月期間進(jìn)行丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)的76例因顱骨創(chuàng)傷、腦出血或腦膜瘤等顱腦疾病住院患者信息,包括丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果、性別、年齡、體重、肝腎功能、血透情況、丙戊酸鈉劑量與劑型、合并用藥情況(是否合并碳青霉烯類)等信息。納入標(biāo)準(zhǔn):①因顱骨創(chuàng)傷、腦出血或腦膜瘤等顱腦疾病住院的患者;②年齡>18歲,性別不限;③預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉并進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測(cè)的患者。排除標(biāo)準(zhǔn):預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉但血藥濃度未達(dá)穩(wěn)態(tài)的患者。

1.2 血樣采集及測(cè)定 患者住院期間靜脈給藥丙戊酸鈉針(0.4 g/支)或口服給藥丙戊酸鈉片(0.2 g/片)或丙戊酸鈉緩釋片(0.5 g/片),患者在規(guī)律使用丙戊酸鈉至少5個(gè)半衰期即達(dá)穩(wěn)態(tài)后,于下次給藥前30 min采集靜脈血2～4 ml，置于惰性分離膠促凝真空采血管,采用UPLC-MS/MS法快速測(cè)定丙戊酸鈉穩(wěn)態(tài)谷濃度。測(cè)定儀器為ACQUITY UPLC I-Class/Xevo TQD(美國(guó)Waters公司),采集的血樣經(jīng)5 000 r/min離心10 min,分離血清并處理后儀器上樣分析,用丙戊酸標(biāo)準(zhǔn)品建立標(biāo)準(zhǔn)曲線線性方程,將血樣樣本中化合物峰面積與內(nèi)標(biāo)峰面積比值帶入方程，計(jì)算血樣樣本中藥物濃度。

根據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]及我院的參考標(biāo)準(zhǔn),按照50～100 μg/ml作為丙戊酸鈉有效濃度范圍判定血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果。

1.3 效果及不良反應(yīng) 患者住院期間預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉,未發(fā)生抽搐等癲癇發(fā)作表現(xiàn)視為未發(fā)生癲癇,若發(fā)生抽搐等癲癇發(fā)作表現(xiàn)視為發(fā)生癲癇,收集并記錄預(yù)防應(yīng)用丙戊酸鈉期間患者發(fā)生癲癇的情況及與丙戊酸鈉相關(guān)的不良反應(yīng)。

2 結(jié)果

2.1 VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果分布及癲癇發(fā)作情況 VPA有效濃度參考范圍為50～100 μg/ml[8],本研究76例患者VPA平均血藥濃度為(51.00±35.22)μg/ml,監(jiān)測(cè)結(jié)果位于有效濃度范圍內(nèi)29例(38.2%),低于有效濃度范圍41例(53.9%),高于有效濃度范圍6例(7.9%)。結(jié)果提示,預(yù)防應(yīng)用丙戊酸鈉的患者血藥濃度在有效濃度范圍內(nèi)的比例并不高(38.2%)。76例預(yù)防應(yīng)用丙戊酸鈉的患者4例出現(xiàn)癲癇癥狀,出現(xiàn)癲癇癥狀的患者中2例丙戊酸血藥濃度低于有效濃度范圍,2例在有效濃度范圍,但76例患者均未出現(xiàn)明顯不良反應(yīng),結(jié)果見表1。

表1 VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果情況

2.2 不同劑量組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 丙戊酸鈉推薦起始劑量10～15 mg/kg,本研究76例患者中,21例用藥劑量為10～15 mg/kg,監(jiān)測(cè)結(jié)果平均血藥濃度為43.65 μg/ml,在治療窗范圍內(nèi)比例為38.1%;8例用藥劑量<10 mg/kg,監(jiān)測(cè)結(jié)果平均血藥濃度為24.32 μg/ml,在有效濃度范圍內(nèi)比例為12.5%,明顯低于用藥劑量為10～15 mg/kg的患者;而47例患者用藥劑量>15 mg/kg,監(jiān)測(cè)結(jié)果平均血藥濃度為60.03 μg/ml,在有效濃度范圍內(nèi)比例為42.5%,結(jié)果提示按照常規(guī)起始劑量10～15 mg/kg給藥,患者丙戊酸鈉血藥濃度可能低于有效濃度范圍,且達(dá)到治療窗的比例并不高,見表2。

表2 不同劑量組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.3 不同性別和年齡組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 本研究76例患者中,男43例,女33例。男性患者丙戊酸鈉平均血藥濃度為(44.10±32.56)μg/ml,低于女性患者丙戊酸鈉平均血藥濃度(60.02±37.19)μg/ml,女性患者丙戊酸鈉血藥濃度高于有效濃度范圍比例達(dá)18.2%,顯著高于男性患者，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05),結(jié)果見表3。按18～44歲(青年)、45～59歲(中年)、60～74歲(年輕老年)和>75歲(老年)分為4個(gè)年齡組,其中45～59歲年齡組丙戊酸鈉平均血藥濃度為(58.21±33.51)μg/ml,高于其他年齡組,在有效濃度范圍內(nèi)比例達(dá)52%,但與其他組相比,差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05),各年齡組VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見表3。

表3 不同性別和年齡VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.4 不同劑型VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉的76例患者中,應(yīng)用VPA針劑的有60例,VPA普通片的有7例,VPA緩釋片的有9例,應(yīng)用VPA針劑比例明顯高于其他兩種劑型,這可能與住院患者疾病和用藥特點(diǎn)有關(guān)。結(jié)果顯示,針劑組患者丙戊酸鈉平均血藥濃度為(54.89±35.77)μg/ml,高于普通片(45.98±36.58)μg/ml和緩釋片(35.27±29.43)μg/ml,在有效濃度范圍內(nèi)的有24例,占40%;普通片在有效濃度范圍內(nèi)的有3例,占42.9%;緩釋片在有效濃度范圍內(nèi)的有2例,占22.2%。分析結(jié)果顯示,針劑組平均血藥濃度高于普通片和緩釋片,但在有效濃度范圍分布方面,三組患者比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表4。

表4 不同劑型VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.5 患者肝腎功能與VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 本研究76例患者在預(yù)防應(yīng)用丙戊酸鈉期間均進(jìn)行了肝腎功能檢測(cè),肝功能異常患者例數(shù)為16例,占比21.1%,丙戊酸鈉平均血藥濃度為(41.02±32.24)μg/ml,低于肝功能正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。大部分患者腎功能正常,異?；颊呃龜?shù)僅為3例,其中有1例患者在應(yīng)用VPA期間進(jìn)行血透,但由于數(shù)量太少,結(jié)果可能存在偏倚。患者肝腎功能情況與VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果見表5。

表5 肝腎功能VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

2.6 患者合并用藥與其血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果 76例患者中11例在預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉期間合并使用碳青霉烯類藥物,其中8例合并使用美羅培南,2例合并使用比阿培南,1例合并使用亞胺培南。監(jiān)測(cè)結(jié)果顯示,合并使用碳青霉烯類的患者丙戊酸鈉平均血藥濃度為(23.82±23.62)μg/ml,在有效濃度范圍內(nèi)的患者僅1例,占比僅為9.1%,其平均血藥濃度值及在有效濃度范圍內(nèi)患者的占比均顯著低于未合并使用碳青霉烯類的患者(P<0.05),見表6。

表6 合并用藥VPA血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果

3 討論

顱腦疾病圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用抗癲癇藥物以預(yù)防早期癲癇發(fā)作,可選擇的非口服抗癲癇藥物有苯妥英鈉、丙戊酸鈉和苯巴比妥等,在靜脈用藥達(dá)到療程后序貫使用相應(yīng)的口服制劑,其中首選推薦藥物為苯妥英鈉或丙戊酸鈉。其中,丙戊酸鈉由于具備多種劑型優(yōu)勢(shì)在臨床上使用廣泛,但由于其治療指數(shù)低,血藥濃度個(gè)體差異大,常規(guī)用藥效果往往不同,同時(shí)毒性反應(yīng)與患者本身疾病有相似癥狀等特點(diǎn),與苯妥英鈉相比,也更易發(fā)生不良反應(yīng)。因此,通過監(jiān)測(cè)丙戊酸鈉血藥濃度并及時(shí)調(diào)整丙戊酸鈉用法用量,將丙戊酸鈉血藥濃度穩(wěn)定在有效濃度范圍內(nèi),以提高療效和降低不良反應(yīng)發(fā)生率,有助于促進(jìn)安全有效的個(gè)體化給藥,并更好地改善患者生活質(zhì)量。

本研究結(jié)果顯示,76例患者中,只有29例(38.21%)患者丙戊酸鈉血藥濃度位于有效濃度范圍。當(dāng)血藥濃度低于有效濃度范圍(<50 μg/ml)時(shí),可能會(huì)出現(xiàn)治療失敗或療效欠佳的情況,當(dāng)血藥濃度高于有效濃度范圍(>100 μg/ml)時(shí),則可能發(fā)生不良反應(yīng)。本研究提示,預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉的患者,臨床可能需要結(jié)合患者療效及監(jiān)測(cè)結(jié)果及時(shí)調(diào)整用藥方案。

影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素是多方面的,可能包括用藥劑量、性別、年齡、體重、肝腎功能和合并用藥等方面[10]。通過76例患者丙戊酸鈉血藥濃度監(jiān)測(cè)結(jié)果發(fā)現(xiàn),按照常規(guī)起始劑量10～15 mg/kg給藥,血藥濃度可能低于有效濃度范圍,且達(dá)到有效濃度范圍的比例并不高,僅為38.1%。除了劑量因素之外，不排除同時(shí)受其他因素影響。女性患者丙戊酸鈉血藥濃度高于有效濃度范圍比例達(dá)18.2%,顯著高于男性患者,結(jié)果與相關(guān)研究有差異[11],不排除相關(guān)研究患者年齡因素影響。本研究中,45～59歲年齡組血藥濃度高于其他年齡組,在有效濃度范圍內(nèi)比例達(dá)52%。研究提示,患者性別和年齡也會(huì)影響丙戊酸血藥濃度,可能是由于不同性別、年齡組患者肝藥酶活性不同,體內(nèi)丙戊酸鈉代謝和清除速率不同。本研究發(fā)現(xiàn)，肝功能異常患者血藥濃度監(jiān)測(cè)值低于肝功能正常組,腎功能異常組丙戊酸鈉平均血藥濃度高于腎功正常組,但由于大部分患者腎功能正常,異?；颊邇H有3例,數(shù)量太少,結(jié)果可能存在偏倚。此外,本研究發(fā)現(xiàn)，針劑劑型患者丙戊酸鈉平均血藥濃度高于普通片和緩釋片,這可能由于劑型特點(diǎn),針劑劑型不受藥物吸收過程影響。本研究也發(fā)現(xiàn)，使用丙戊酸鈉常規(guī)劑量患者血藥濃度監(jiān)測(cè)值最低能低于10 μg/ml,分析發(fā)現(xiàn)患者合并使用了碳青霉烯類藥物,在76例患者中有11例在預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉期間合并使用碳青霉烯類藥物,其平均血藥濃度為(23.82±23.62)μg/ml,在有效濃度范圍內(nèi)的患者僅1例,其平均血藥濃度值及在有效濃度范圍內(nèi)患者占比均顯著低于未合并使用碳青霉烯類的患者。

綜上分析,對(duì)于因顱腦疾病如顱骨創(chuàng)傷、腦出血或腦膜瘤等住院的患者，在圍術(shù)期可能由于生理病理狀態(tài)改變,以及并發(fā)癥和使用多種藥物等因素,臨床預(yù)防性應(yīng)用丙戊酸鈉期間,其丙戊酸鈉血藥濃度個(gè)體差異較大,達(dá)到有效濃度范圍的比例可能并不高。同時(shí),影響丙戊酸鈉血藥濃度的因素是多方面的,可能涉及到藥物用藥劑量和劑型、性別、年齡、肝腎功能和合并用碳青霉烯類等因素。其中，合并用碳青霉烯類患者丙戊酸鈉平均血藥濃度最低,影響程度可能最大。此外,丙戊酸鈉血藥濃度也可能受基因多態(tài)性的影響,但本研究中暫未探討此因素,待后期擴(kuò)大樣本進(jìn)行研究。因此,本研究提示，在顱腦疾病圍術(shù)期預(yù)防性應(yīng)用VPA期間,建議條件允許時(shí)應(yīng)定期監(jiān)測(cè)患者VPA血藥濃度,尤其當(dāng)患者肝功能異常、合并使用碳青霉烯類如美羅培南、亞胺培南等時(shí),結(jié)合監(jiān)測(cè)結(jié)果和患者臨床癥狀及時(shí)調(diào)整藥物使用種類和劑量,以提高藥物的預(yù)防作用并降低藥物的不良反應(yīng)。