郭國華，宋彬，朱傳奇，張清華，葉凱龍，肖建宏

(福建醫(yī)科大學(xué)附屬寧德市閩東醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，福建 寧德 355000)

0 引言

我國武漢地區(qū)自去年12月開始，最早暴發(fā)由冠狀病毒2(SARS-CoV-2)感染引起的嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征，以發(fā)熱、疲勞和干咳為主要臨床表現(xiàn)，輕癥患者僅表現(xiàn)為鼻塞、流鼻涕及腹瀉[1]。重癥患者，表現(xiàn)為呼吸困難，嚴(yán)重的發(fā)展為急性呼吸窘迫綜合征(ARDS)、感染性休克、急性心肌炎等。世衛(wèi)組織已經(jīng)將本次嚴(yán)重急性呼吸系統(tǒng)綜合征命名為新型冠狀病毒肺炎(Coronavirus disease 2019，COVID-2019)，并將其列為突發(fā)公共衛(wèi)生事件。武漢病毒研究所石正麗團(tuán)隊通過對新冠病毒的研究發(fā)現(xiàn)，其感染人體細(xì)胞途徑中ACE2蛋白的表達(dá)是必不可少的途徑[4]，但目前對其引起肺炎的發(fā)病機(jī)制尚不明確，因此目前尚無針對其的特效藥物[5]。在此情況下，中醫(yī)藥的辨證論治的優(yōu)勢日益凸顯。在《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第四版)》中，一批中藥或中成藥納入臨床診療中，疏風(fēng)解毒膠囊位列其中[6]。在本次抗疫過程中，我科采用中西醫(yī)結(jié)合方法治療11例2019-nCoV感染性肺炎普通型和重型患者，取得較好效果，現(xiàn)匯報如下。

1 方法

1.1 病例來源

時間為2020年1月24日至2020年2月22日，在2019-nCoV感染性肺炎患者的指定醫(yī)院福建醫(yī)科大學(xué)附屬閩東醫(yī)院住院的新型冠狀病毒核酸陽性患者。通過回顧醫(yī)療記錄收集患者的流行病學(xué)、臨床、實(shí)驗(yàn)室、影像學(xué)等數(shù)據(jù)。2019-nCoV實(shí)驗(yàn)室確診結(jié)果在福建省寧德市疾病預(yù)防控制中心進(jìn)行。所有病人入院時從上呼吸道取得的咽拭子樣本均保存在病毒運(yùn)送培養(yǎng)液中。采用前期研究的方法，通過實(shí)時定量RT-PCR確認(rèn)2019-nCoV病毒[7]。所有患者接受胸部CT檢查。

1.2 方法與分組

所有患者參照國家衛(wèi)健委發(fā)布的《新型冠狀病毒感染的肺炎診療方案(試行第五版修正版)》[8]臨床分型的標(biāo)準(zhǔn)，11

例患者中，7例為普通型，4例為重癥型。記錄患者醫(yī)院或社區(qū)暴露史等流行病學(xué)資料、人口結(jié)構(gòu)、入院時的體征和癥狀、合并癥、實(shí)驗(yàn)室結(jié)果、其他呼吸道病原體合并感染、胸部CT表現(xiàn)、藥物治療和臨床結(jié)果。

2 結(jié)果與討論

2.1 流行病資料

11例COVID-19患者，普通型肺炎7例，重型肺炎4例。全部病例均進(jìn)行咽拭子及深部痰核酸檢測，結(jié)果全部為陽性。11例患者中，男7例，女4例，最小年齡為13.5歲，最大年齡為66歲，中位年齡40.5歲。其中武漢輸入性病例9例，通過密切接觸發(fā)病病例3例。具體見表1。

表1 11例COVID-19患者基本信息、基線特征和臨床結(jié)局

表2 臨床癥狀特征分析

表3 11例COVID-19患者入院時實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果

圖1 1例COVID-19患者出現(xiàn)右側(cè)自發(fā)性氣胸

2.2 臨床特征

11例患者入院時，發(fā)熱8例(72.7%)；咳嗽10例(90.9%)；7例(63.6%)患者會出現(xiàn)肌肉酸痛、乏力等癥狀；5例(45.5%)出現(xiàn)消化系統(tǒng)癥狀；1例(9.09%)出現(xiàn)并發(fā)癥自發(fā)性氣胸；5例(45.5%)出現(xiàn)膿毒血癥；3例(27.3%)出現(xiàn)呼吸窘迫綜合征。詳見表2。

2.3 實(shí)驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

患病早期外周血的白細(xì)胞及中性粒細(xì)胞計數(shù)正常或減少。入院時患者中位淋巴細(xì)胞計數(shù)低于正常范圍，而其中重癥組患者淋巴細(xì)胞計數(shù)及淋巴細(xì)胞比例下降明顯。C反應(yīng)蛋白高于正常范圍，且重癥組及雙肺病灶多者升高明顯；11例患者D-二聚體的中位數(shù)均在正常范圍內(nèi)；重癥患者的生化指標(biāo)中白蛋白/球蛋白出現(xiàn)倒置，具體見表3。

在影像學(xué)檢查方面，CT提示，10例(90.9%)患者胸部存在小結(jié)節(jié)狀或斑片狀影，其中雙肺感染8例(72.7%)，1例患者伴有右側(cè)氣胸(圖1)。

2.4 治療和臨床結(jié)果

2.4.1 COVID-19患者用藥情況

11例COVID-19患者均使用了抗病毒藥物，其中1例為兒童病例給予1種抗病毒藥物阿比朵爾(0.1g，tid，po)，其余10例患者同時使用洛匹那韋/利托那韋(克力芝，洛匹那韋400mg/利托那韋100mg，q12h，po)、阿比朵爾(0.2g，tid，po)2種抗病毒藥物。2例重癥組患者使用了增強(qiáng)免疫力的藥物，沒有患者使用糖皮質(zhì)激素藥物。在基礎(chǔ)治療的前提下，所有病例均加用了孟魯司特聯(lián)合中藥制劑疏風(fēng)解毒膠囊。

2.4.2 COVID-19患者臨床結(jié)果

圖2 選取3例COVID-19患者治療前后胸部CT改變

圖2 選取3例COVID-19患者治療前后胸部CT改變

所有病例在常規(guī)抗病毒治療聯(lián)合應(yīng)用中藥制劑疏風(fēng)解毒膠囊、孟魯司特后發(fā)熱、咳嗽、咳痰、氣促等臨床癥狀在入院48h內(nèi)基本緩解，咽拭子及深部痰液病毒核酸檢測首次轉(zhuǎn)陰出現(xiàn)在治療后的5-7天；肺部病灶在聯(lián)合治療5天左右可出現(xiàn)明顯好轉(zhuǎn)(圖2)。

3 討論

本回顧性研究中11例患者C反應(yīng)蛋白均有不同程度升高，CRP升高在重癥患者中明顯高于非重癥患者。有文獻(xiàn)報道，需要重癥監(jiān)護(hù)的COVID-19患者血漿中IL-2、IL-7、IL-10、粒細(xì)胞集落刺激因子、趨化因子干擾素誘導(dǎo)蛋白-10、單核細(xì)胞趨化蛋白-1、巨噬細(xì)胞炎癥因子-1A和TNF-α等炎癥因子的水平高于無需重癥監(jiān)護(hù)的患者，提示“炎癥因子風(fēng)暴”的發(fā)生與COVID-19患者病情的嚴(yán)重程度密切相關(guān)[9]。眾所周知，“炎癥因子風(fēng)暴”在MODS和ARDS中起著關(guān)鍵作用[10]。SARS-CoV介導(dǎo)的非可控性過度炎癥反應(yīng)還可通過TNF-α等誘導(dǎo)T淋巴細(xì)胞凋亡、降低T淋巴細(xì)胞反應(yīng)，從而不利于病毒的清除、也不利于T淋巴細(xì)胞對先天免疫和過度炎癥反應(yīng)的負(fù)反饋調(diào)節(jié)，進(jìn)而加重組織損傷[11]，與本研究中的重癥患者淋巴細(xì)胞計數(shù)明顯低于非重癥患者相一致，且重癥患者白蛋白/球蛋白比例下降更明顯，進(jìn)一步提示新型冠狀病毒對細(xì)胞免疫及體液免疫均有破壞。

重癥COVID-19在臨床主要為“炎癥因子風(fēng)暴”樣的表現(xiàn)，甚至在病理上都與重癥SARS患者相似[13]，而在以往SARS治療的經(jīng)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，采用利巴韋林和激素治療SARS患者，其免疫病理損傷和組織損傷較輕[12]。因此，可考慮對有重癥傾向的COVID-19患者進(jìn)行抗炎治療。然而，基于激素的副作用及以往治療SARS患者的經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，WHO和國外專家認(rèn)為除非有特殊的其它適應(yīng)證需求，在COVID-19治療中無激素使用的合理證據(jù)，甚至反對使用激素[14-17]。因此找到一種不良反應(yīng)少的抗炎替代品，是一個迫切需要解決的問題，新型冠狀病毒肺炎發(fā)病機(jī)制高度復(fù)雜，目前西醫(yī)臨床上尚無有效的治療手段。相比之下，中藥多靶點(diǎn)、作用廣泛的特點(diǎn)能在復(fù)雜疾病的防治中發(fā)揮較大的作用。經(jīng)過臨床經(jīng)驗(yàn)和實(shí)驗(yàn)室預(yù)測模擬，疏風(fēng)解毒膠囊通過篩選，進(jìn)入人們的視野。本研究選取以發(fā)熱為主要臨床表現(xiàn)的確診患者評價中藥制劑疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合孟魯司特鈉的療效。

疏風(fēng)解毒膠囊主要成分為虎杖、連翹、板藍(lán)根、柴胡、敗醬草、馬鞭草、蘆根、甘草。其中，板藍(lán)根、馬鞭草、連翹具有清熱解毒的功效?，F(xiàn)代研究表明二者能夠通過影響花生四烯酸代謝途徑都來影響病毒活性[18]。柴胡有辛涼解表，解肌退熱的功效，虎杖止咳化痰，蘆根清熱生津，敗醬草清熱止咳祛痰。諸藥合用，共奏疏風(fēng)清熱，解毒利咽的之功。臨床上常用于急性上呼吸道感染屬風(fēng)熱證，癥見發(fā)熱，惡風(fēng)，咽痛，頭痛，鼻塞，流濁涕，咳嗽等。

有研究表明，疏風(fēng)解毒膠囊有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，顯著抑制前列腺素E2(PGE2)的生成，增加肺組織中氧的分壓，緩解呼吸道上皮炎性反應(yīng)，改善咽痛、鼻塞流涕等癥狀[19-25]。

在新型冠狀病毒肺炎疫情日益嚴(yán)峻的當(dāng)下，于2020年1月26日，上?？萍即髮W(xué)饒子和楊海濤課題組公布了測定的SARS-COV-2冠狀病毒3CL水解酶的高分辨率晶體結(jié)構(gòu)(PDBID：6LU7)。課題小組綜合利用虛擬篩選和酶學(xué)測試相結(jié)合發(fā)現(xiàn)30種可能對2019-nCoV有治療作用的藥物、活性天然產(chǎn)物。在研究發(fā)現(xiàn)含有“二苯乙烯”結(jié)構(gòu)的孟魯司特與Mpro結(jié)合較好，可能對病毒有抑制作用；針對此發(fā)現(xiàn)，我們給這10個成人確診病例使用了“孟魯司特10mgqn”及1例兒童病史使用“孟魯司特5mg qn”的治療，也起到了很不錯的效果，尤其是在咳嗽癥狀緩解及病毒核酸轉(zhuǎn)陰上更明顯。

綜上所述，在規(guī)范抗病毒治療的基礎(chǔ)上，采用中藥疏風(fēng)解毒膠囊聯(lián)合孟魯司特治療COVID-19有著確切的療效，能起到快速抗病毒、抗炎作用，及時阻止炎癥因子風(fēng)暴發(fā)生，預(yù)防普通型、重型、危重型發(fā)展，并促進(jìn)COVID-19患者發(fā)熱、咳嗽等臨床癥狀的改善，中西醫(yī)結(jié)合療法值得在臨床上推廣。