王中良，邢鵬濤，王金慧，劉蒙蒙

(新鄉(xiāng)市中心醫(yī)院，河南 新鄉(xiāng) 453000)

原發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤(primary central nervous system lymphoma，PCNSL)為病變局限于中樞神經(jīng)系統(tǒng)的淋巴瘤，約占原發(fā)顱內(nèi)腫瘤的3%～5%[1]?，F(xiàn)階段，臨床治療PCNSL以大劑量甲氨蝶呤(HD-MTX)為基礎(chǔ)的聯(lián)合化療為主，化療方案不盡一致[2]。研究顯示，HD-MTX為基礎(chǔ)的化療方案，老年完全緩解患者無進(jìn)展生存時(shí)間短于年輕患者[3]。可見老年P(guān)CNSL患者對HD-MTX的治療反應(yīng)差，故尋找適合老年P(guān)CNSL患者的治療方案為亟待解決的問題。本研究選取我院老年P(guān)CNSL患者82例，探究R-MAD方案對疾病緩解率及生存質(zhì)量的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①CT、磁共振成像(MRI)檢查確診為PCNSL；②未接受放化療或靶向治療的初治患者；③年齡≥60歲；④患者及家屬知情并簽署承諾書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并不可控制的內(nèi)科疾病，如未控制糖尿病，心、肝、腎功能不全，活動(dòng)性感染等；②合并惡液質(zhì)；③人類免疫缺陷病毒感染。

1.2 一般資料

選取我院2017年2月至2019年2月老年P(guān)CNSL患者82例，根據(jù)治療方案不同分組，各41例。對照組女17例，男24例；年齡60～77歲，平均(67.41±3.39)歲；美國東部腫瘤協(xié)作組(ECOG)體力狀況評(píng)分：2分3例，3分18例，4分20例；β2微球蛋白升高2例，乳酸脫氫酶(LDH)升高16例，腦脊液檢查蛋白升高26例，正常15例。觀察組女16例，男25例；年齡60～79歲，平均(68.21±3.52)歲；ECOG體力狀況評(píng)分：2分4例，3分19例，4分18例；β2微球蛋白升高1例，LDH升高17例，腦脊液檢查蛋白升高27例，正常14例。兩組基線資料均衡可比(P>0.05)。

1.3 方法

對照組給予HD-MTX聯(lián)合利妥昔單抗治療，利妥昔單抗(上海復(fù)宏漢霖生物制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字S20201002)375mg/m2、MTX(瀚暉制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20044282)3.5g/m2，靜滴，MTX治療前后予水化和堿化尿液，用藥1d后進(jìn)行亞葉酸鈣解救治療。

觀察組給予R-MAD方案聯(lián)合利妥昔單抗治療。利妥昔單抗375mg/m2，第1d，靜滴；MTX3.5g/m2，第2d，靜滴4h；阿糖胞苷(國藥一心制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20055128)0.5～1.0 mg/m2，第3d，靜滴；第2～4d給予地塞米松10mg。MTX治療結(jié)束1d后進(jìn)行亞葉酸鈣解救治療，6h/次，共8次，并監(jiān)測血藥濃度。兩組均以3周為1個(gè)周期，連續(xù)治療4～6個(gè)周期。

1.4 檢測方法

腰穿采集腦脊液2～3mL留置于無菌管內(nèi)，離心(半徑8cm，3500r/min，9min)，取上清，白介素10(IL-10)、TACI、CXC趨化因子配體13(CXCL13)以酶聯(lián)免疫吸附法測定，試劑盒均由上海通蔚生物科技有限公司提供。

1.5 觀察指標(biāo)

(1)療效。參照國際原發(fā)神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤合作組(IPCG)標(biāo)準(zhǔn)[4]。完全緩解：無增強(qiáng)病灶；部分緩解：增強(qiáng)病灶縮小≥50%；疾病進(jìn)展：腫瘤增加>25%或出現(xiàn)新病灶；病情穩(wěn)定：介于疾病進(jìn)展與疾病進(jìn)展之間。將完全緩解、部分緩解計(jì)入總有效。

(2)不良反應(yīng)。參照美國國立癌癥研究所常見毒性反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)3.0版[5]評(píng)價(jià)，包括肝臟毒性、血液系統(tǒng)、胃腸道反應(yīng)、骨髓抑制及神經(jīng)毒性等。

(3)治療前后采用功能狀態(tài)(KPS)、體力狀況(ZPS)評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)評(píng)估兩組生活質(zhì)量。KPS評(píng)分采用百分制，得分越高，生活質(zhì)量越好；ZPS采用5分制，得分越低，生活質(zhì)量越好。

(4)測量治療前后兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平。

(5)統(tǒng)計(jì)1年生存率。

1.6 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組療效比較

觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)。見表1。

表1 兩組療效比較[n(%)]

2.2 兩組不良反應(yīng)比較

兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。見表2。

表2 兩組不良反應(yīng)比較[n(%)]

2.3 兩組KPS、ZPS評(píng)分比較

治療前，兩組KPS、ZPS評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，兩組評(píng)分均明顯改善(P均<0.05)，觀察組ZPS評(píng)分低于對照組，KPS評(píng)分高于對照組(P均<0.05)。見表3。

表3 兩組KPS、ZPS評(píng)分比較分)

2.4 兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平比較

治療前，兩組腦脊液各指標(biāo)水平差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，治療后，各指標(biāo)均明顯改善(P均<0.05)，觀察組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平低于對照組(P<0.05)。見表4。

表4 兩組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平比較

2.5 兩組1年生存率比較

兩組術(shù)后均隨訪1年，觀察組失訪1例，1年生存率97.50%(39/40)；對照組失訪2例，1年生存率84.62%(33/39)。兩組1年生存率無顯著差異(P>0.05)。

3 討 論

目前，以HD-MTX為基礎(chǔ)聯(lián)合化療是公認(rèn)的治療初發(fā)PCNSL的首選方案[6]。利妥昔單抗屬大分子蛋白質(zhì)，但PCNSL患者常存在血腦屏障破壞、血管間腦組織浸潤等病理表現(xiàn)，利于其通過血腦屏障，提高腦組織中血藥濃度，促進(jìn)抗腫瘤作用[7]。研究顯示，與傳統(tǒng)治療(HD-MTX聯(lián)合全腦放療)相比，HD-MTX聯(lián)合利妥昔單抗治療效果更明顯，且能避免全腦放療所致神經(jīng)系統(tǒng)、血液系統(tǒng)、肝臟毒性等不良反應(yīng)[8]。但該方案對提高長期生存率、延長生存期仍存在爭議，且老年人對HD-MTX治療反應(yīng)差，療效有待進(jìn)一步提高。

阿糖胞苷是嘧啶類抗代謝藥物，進(jìn)入人體后經(jīng)激酶磷酸化轉(zhuǎn)為阿糖胞苷二磷酸、三磷酸，進(jìn)而抑制DNA聚合及合成，在急性髓系白血病、骨髓增生異常綜合征、慢性粒細(xì)胞白血病等治療中有較好療效[9]。淋巴瘤細(xì)胞對糖皮質(zhì)激素敏感，但反復(fù)大劑量應(yīng)用糖皮質(zhì)激素可以引起免疫抑制，因此，R-MAD方案采用短程小劑量的地塞米松。宋春鴿等[10]研究顯示，老年P(guān)CNSL患者采用R-MAD方案、利妥昔單抗聯(lián)合治療，可提高治療效果，延長生存時(shí)間，且安全性高。本研究中，觀察組總有效率高于對照組(P<0.05)，治療后觀察組ZPS評(píng)分低于對照組，KPS評(píng)分高于對照組(P均<0.05)，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無顯著差異(P>0.05)。提示R-MAD方案治療老年P(guān)CNSL患者，可提高疾病緩解率，改善生活質(zhì)量，未增加不良反應(yīng)。但兩組1年生存率無顯著差異(P>0.05)，考慮與樣本量小、隨訪時(shí)間短有關(guān)。

現(xiàn)階段，已明確某些細(xì)胞因子分泌紊亂可促進(jìn)腫瘤細(xì)胞生長，其中IL-10可由腫瘤性B細(xì)胞分泌，參與腫瘤發(fā)生、發(fā)展[11]。陳錕等[12]研究顯示，PCNSL患者腦脊液IL-10水平顯著高于繼發(fā)性中樞神經(jīng)系統(tǒng)淋巴瘤、中樞神經(jīng)系統(tǒng)感染、腦轉(zhuǎn)移瘤及其他神經(jīng)系統(tǒng)疾病患者。受體TACI主要從活化B細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等脫落，結(jié)合配體BAEF、APRIL，進(jìn)而抑制體內(nèi)B細(xì)胞存活。尹晶晶[13]研究顯示，PCNSL患者腦脊液TACI、CXCL13表達(dá)顯著高于其他中樞神經(jīng)病變患者，且CXCL13與IL-10顯著相關(guān)。本研究創(chuàng)新性探討發(fā)現(xiàn)，治療后觀察組腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平低于對照組(P<0.05)。提示R-MAD方案治療老年P(guān)CNSL患者，可調(diào)節(jié)腦脊液IL-10、TACI、CXCL13表達(dá)，可能為其提高疾病緩解率的因素之一，但具體機(jī)制有待進(jìn)一步論證。

綜上可知，R-MAD方案治療老年P(guān)CNSL患者，可調(diào)節(jié)腦脊液IL-10、TACI、CXCL13水平，提高疾病緩解率，改善生活質(zhì)量，且安全性高。