羅茂權(quán) 黃菊芳 黎敏航 李 煒 羅 婷 羅偉生

(廣西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院，南寧市 530001，電子郵箱：2364783789@qq.com)

肝纖維化是指肝星狀細(xì)胞被激活后分泌的大量細(xì)胞外基質(zhì)在肝內(nèi)的生成超過降解而形成的過度沉積[1]，從而引起肝臟病理結(jié)構(gòu)及功能的改變。在肝損傷的條件下,肝星狀細(xì)胞合成并分泌細(xì)胞外基質(zhì)的能力得到提升，在肝纖維化形成及發(fā)展過程中承擔(dān)主要責(zé)任[2-3]，而肝纖維化是肝炎-肝硬化-肝癌“三步曲”中最關(guān)鍵的環(huán)節(jié)，因此，肝纖維化是進(jìn)一步發(fā)展成肝硬化最初階段以及發(fā)展成肝癌的終末階段[4]。

隨著人們生活方式的改善，以肝纖維化為主要表現(xiàn)的疾病的發(fā)生呈現(xiàn)上升趨勢，其中以酒精性肝病尤為顯著[5]。在國內(nèi)外，西醫(yī)治療肝纖維化的主要方法是控制病因、減少細(xì)胞外基質(zhì)的形成、減少或抑制肝星狀細(xì)胞活化、促進(jìn)纖維組織降解等。在我國，運(yùn)用中藥防治肝纖維化的效果顯著[6-7]。因此，本文通過中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)分析總結(jié)近10年來中藥治療肝纖維化的用藥規(guī)律，為廣大醫(yī)者提供臨床思路。

1 資料與方法

1.1 處方來源 通過中國知網(wǎng)，選擇“高級檢索”，檢索詞選定為“中藥”和“肝纖維化”，檢索年限為2010年1月20日至2020年2月10日，檢索相關(guān)文獻(xiàn)，以此作為基礎(chǔ)篩選文獻(xiàn)中的治療肝纖維化中藥處方。文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)：采用中藥以及中西醫(yī)結(jié)合治療肝纖維化的文獻(xiàn)，包括臨床試驗(yàn)、名醫(yī)經(jīng)驗(yàn)總結(jié)、個案介紹等，文獻(xiàn)所載方劑需有明確的藥物組成及詳細(xì)劑量，且使用方法為口服。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)中藥外敷、穴位貼敷等中醫(yī)外治相關(guān)文獻(xiàn)；(2)文獻(xiàn)中方劑組成及具體用藥劑量不明確者；(3)不同文獻(xiàn)中出現(xiàn)相同成分的方劑。最終共檢索出842篇相關(guān)文獻(xiàn)，整理后共得到133首方劑。

1.2 中藥名稱規(guī)范 參照第9版《中藥學(xué)》教材中的中藥名稱，對文獻(xiàn)中所涉及的中藥名稱進(jìn)行統(tǒng)一規(guī)范化。如丹皮錄入為牡丹皮，綿茵陳錄入為茵陳，元胡錄入為延胡索等。

1.3 數(shù)據(jù)庫建立及數(shù)據(jù)分析 進(jìn)入中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)，選擇平臺管理模塊中的“方劑管理”，采用1人錄入、1人核對的方式，將整理好的133首方劑逐一錄入系統(tǒng)，建立肝纖維化的方劑數(shù)據(jù)庫。然后進(jìn)入系統(tǒng)數(shù)據(jù)分析模塊中的“方劑分析”，對數(shù)據(jù)庫中133首方劑進(jìn)行用藥頻次分析、藥物四氣五味及歸經(jīng)分析、組方規(guī)律分析、基于熵聚類的核心組合以及新處方分析。

2 結(jié) 果

2.1 用藥頻次分析結(jié)果 治療肝纖維化的133首方劑涉及中藥193味，共有34味中藥的使用頻次≥10，其中排名前10分別為丹參、黃芪、柴胡、赤芍、白術(shù)、白芍、鱉甲、當(dāng)歸、茯苓、甘草，見表1。

表1 治療肝纖維化方劑中頻次≥10的藥物

2.2 四氣五味及歸經(jīng)用藥分析結(jié)果 對193味中藥進(jìn)行四氣五味及歸經(jīng)分析。四氣分析結(jié)果顯示，以寒性、溫性及平性藥物運(yùn)用居多，使用頻次分別為615次、412次、263次；五味分析結(jié)果顯示，以苦味、甘味及辛味居多，頻次分別為764次、678次、434次；歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，以肝經(jīng)、脾經(jīng)、心經(jīng)、胃經(jīng)及肺經(jīng)為主，頻次分別為808次、613次、415次、410次、355次。

2.3 組方規(guī)律分析結(jié)果

2.3.1 基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律：對133首方劑進(jìn)行組方規(guī)律分析，支持度設(shè)置為20，置信度設(shè)置為0.7。依據(jù)藥物組合頻次從高到低排列，得到常用藥物組合25個，見表2；常用藥物共11味，依次為赤芍、丹參、黃芪、柴胡、鱉甲、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、桃仁、白芍、甘草。

表2 治療肝纖維化方劑中支持度≥20的常用藥物組合及其頻次

2.3.2 藥物組合的關(guān)聯(lián)規(guī)則：在上述所得常用藥物組合基礎(chǔ)上進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，即“→”左右側(cè)的藥物同時出現(xiàn)的概率≥0.7，共得到7條關(guān)聯(lián)規(guī)則(置信度≥0.7)，見表3。建立展現(xiàn)藥物及各藥物組之間關(guān)系的網(wǎng)絡(luò)(圖1)。

表3 治療肝纖維化的藥物組合關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖1 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)

2.4 基于熵聚類的方劑組方規(guī)律

2.4.1 基于改進(jìn)的互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析： 根據(jù)所收集到方劑的數(shù)量、結(jié)合個人經(jīng)驗(yàn)判斷和對不同參數(shù)提取出數(shù)據(jù)的預(yù)讀，相關(guān)度設(shè)置為10，懲罰度設(shè)置為7，然后進(jìn)行聚類分析，得到治療肝纖維化方劑中193味中藥兩兩之間的關(guān)聯(lián)度，并列出關(guān)聯(lián)度(關(guān)聯(lián)系數(shù))為≥0.15的藥對，見表4。

表4 基于改進(jìn)互信息法的藥物間關(guān)聯(lián)度分析結(jié)果

2.4.2 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合分析：在改進(jìn)互信息法得到的藥物組合的基礎(chǔ)上，通過復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類，得到3～4味核心藥物組合共14條，見表5。

表5 基于復(fù)雜系統(tǒng)熵聚類的核心組合

2.4.3 基于無監(jiān)督熵層次聚類分析的新處方：在核心組合基礎(chǔ)上，基于無監(jiān)督的熵層次聚類方法進(jìn)一步得到7個新處方，見表6和圖2。

表6 基于熵層次聚類的新方組合

圖2 治療肝纖維化的新方藥物網(wǎng)絡(luò)

3 討 論

肝纖維化患者早期無明顯癥狀，但當(dāng)其發(fā)展到一定程度時，出現(xiàn)食欲減退、疲乏無力、消化道癥狀等表現(xiàn)。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為，肝郁、瘀血、濕熱是導(dǎo)致肝纖維化的主要病理因素，中醫(yī)證型主要為肝郁脾虛證、脾虛濕熱證、瘀熱互結(jié)證等，因而臨床以活血化瘀、補(bǔ)腎健脾、清熱解毒利濕等為基礎(chǔ)法進(jìn)行治療。

中醫(yī)傳承輔助系統(tǒng)具有數(shù)據(jù)錄入、管理、分析、藥物網(wǎng)絡(luò)展示等功能[8]，因此本研究基于該系統(tǒng)對篩選出的治療肝纖維化的133首方劑及193味中藥分析。結(jié)果顯示，共34味中藥的使用頻次≥10，排名前10的分別為丹參、黃芪、柴胡、赤芍、白術(shù)、白芍、鱉甲、當(dāng)歸、茯苓、甘草。其中，丹參使用頻次最高，其能夠明顯改善肝纖維化的病理損傷[9]；其次為黃芪、柴胡，黃芪具有保肝降酶抗[10]、降低病理性沉積[11],柴胡具有明顯保護(hù)肝細(xì)胞[12]、促進(jìn)細(xì)胞外基質(zhì)的降解，均可達(dá)到抗纖維化的作用[13]?？梢娭委煾卫w維化的常用藥物以活血化瘀藥及理氣藥為主。

四氣五味分析結(jié)果顯示，治療肝纖維化的中藥藥性主要為寒性，藥味為苦味。正如《本草經(jīng)疏》曰:“苦可泄熱,甘能益血,甘可解毒……血虛宜補(bǔ)之……法宜甘寒……宜榮血”。苦“能泄、能燥”,辛“能行、能散”,苦味藥清熱瀉火，而辛味藥行氣活血與肝纖維化的“肝郁、濕熱”病機(jī)相符。而歸經(jīng)分析結(jié)果顯示，為肝經(jīng)、脾經(jīng)為主，因此治以活血化瘀、疏肝解郁為主，輔以清熱利濕、健脾養(yǎng)血等法，體現(xiàn)中藥治療肝纖維化寒溫齊用、甘苦并施的特點(diǎn)。

基于關(guān)聯(lián)規(guī)則的組方規(guī)律分析，最終得到常用藥物為赤芍、丹參、黃芪、柴胡、鱉甲、白術(shù)、當(dāng)歸、茯苓、桃仁、白芍、甘草；以及對常用藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，得到赤芍→丹參，鱉甲→黃芪，赤芍、黃芪→丹參，赤芍、柴胡→丹參，黃芪、鱉甲 →丹參，丹參、鱉甲→黃芪，黃芪、柴胡→丹參。以上結(jié)果提示，大多數(shù)藥對主要是活血化瘀藥與其他類藥物的組合(如補(bǔ)氣藥、補(bǔ)虛藥等)，處方用藥主要為加味茵芍散[14]、犀角地黃湯[15]、膈下逐瘀湯[16]、扶正化瘀方[17]等加減。通過系統(tǒng)熵聚類分析，得到3～4味核心藥物組合共14條和7條新處方，新處方中藥物以活血化瘀藥(丹參、三棱、紅花等)滋補(bǔ)藥(鱉甲)和清熱藥(薄荷、大青葉、梔子)為主，同時配伍理氣藥(如香附)和化濕藥(如茯苓)等，新處方用藥具有甘苦并用、補(bǔ)瀉兼施的特點(diǎn)。

綜上所述，治療肝纖維化的常用藥物以活血化瘀藥及理氣藥為主，治以活血化瘀、疏肝解郁為主，輔以清熱利濕、健脾養(yǎng)血等法；所獲新處方用藥具有甘苦并用、補(bǔ)瀉兼施的特點(diǎn)，這為臨床遣方施治提供了一定的思路和線索，但仍需予大量臨床實(shí)踐來證明其價值。中醫(yī)藥治療肝纖維化具有獨(dú)特優(yōu)勢，且在臨床上應(yīng)用廣泛，但部分臨床研究設(shè)計不嚴(yán)謹(jǐn)，療效難以信服。因此，研究設(shè)計方案的完善、臨床療效、安全性驗(yàn)證有待進(jìn)一步加強(qiáng)。