葉致宇，屈 云，謝雪梅

吞咽障礙是腦卒中后常見的癥狀，國(guó)外一項(xiàng)收集了4 972 例急性腦卒中患者的單中心研究顯示，586 例有吞咽障礙患者在卒中發(fā)生3 個(gè)月后，僅24.2%實(shí)現(xiàn)經(jīng)口進(jìn)食［1］。 吞咽障礙的康復(fù)包括吞咽肌訓(xùn)練、感覺刺激訓(xùn)練、經(jīng)皮電刺激、經(jīng)顱直流電刺激、咽部電刺激、成對(duì)關(guān)聯(lián)刺激等［2-5］。 近年來研究表明，經(jīng)顱磁刺激（transcranial magneticstimulatio，TMS）應(yīng)用于腦卒中后吞咽障礙的治療臨床效果肯定［6］。 TMS 是將一定強(qiáng)度、一定頻率的脈沖磁場(chǎng)穿過顱骨，作用于腦組織，產(chǎn)生局部微小電流，使大腦皮質(zhì)和皮質(zhì)下神經(jīng)元去極化，以改變神經(jīng)細(xì)胞動(dòng)作電位［7］。 其作用效果受到線圈的選擇，磁脈沖波形、刺激部位、刺激強(qiáng)度、刺激頻率、刺激間隔時(shí)間、刺激持續(xù)時(shí)間等多個(gè)參數(shù)的影響。 治療方案、治療參數(shù)的選擇仍需進(jìn)一步研究，本研究即為觀察探討健側(cè)、患側(cè)雙側(cè)重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）在腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)中的效果。

1 對(duì)象與方法

1.1 對(duì)象 前瞻性選取2018 年8 月～2019年11月于四川大學(xué)華西醫(yī)院住院的腦卒中后吞咽障礙患者90 例，隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為雙側(cè)rTMS組、單側(cè)rTMS 組、假刺激組，每組各30 例。 3 組的性別比、年齡、梗死/出血部位等一般資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05，表1），具有可比性。本研究經(jīng)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者或家屬均知情同意并簽署知情同意書。

表1 腦卒中后吞咽障礙患者一般臨床資料比較［例（%），±s］

表1 腦卒中后吞咽障礙患者一般臨床資料比較［例（%），±s］

指標(biāo) 雙側(cè)rTMS 組（n=30）單側(cè)rTMS 組（n=30）假刺激組（n=30）年齡（歲） 63.17 ± 7.76 60.28 ± 9.44 62.53 ± 9.07性別（男/女） 19/11 14/16 17/13腦卒中類別腦梗死 17（56.67） 18（60.00） 16（53.33）腦出血 13（43.33） 12（40.00） 14（46.67）病變部位幕上 26（86.67） 27（90.00） 25（83.33）幕下 4（13.33） 3（10.00） 5（16.67）洼田飲水試驗(yàn)（分） 3.37 ± 0.61 3.43 ± 0.68 3.23 ± 0.57

納入標(biāo)準(zhǔn)：（1） 符合中華醫(yī)學(xué)會(huì)第四次全國(guó)腦血管病學(xué)術(shù)會(huì)議修訂的 《各類腦血管疾病診斷要點(diǎn)》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，經(jīng)CT 或MRI 明確診斷的單側(cè)腦梗死或腦出血。 （2）首次發(fā)病。 （3）病程＞1 個(gè)月且≤3 個(gè)月。 （4） 具有吞咽困難癥狀， 洼田飲水試驗(yàn)≥Ⅲ級(jí)。 （5）生命體征平穩(wěn)，患者或家屬簽署知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）有癲癇病史。 （2）合并帕金森病、顱內(nèi)腫瘤等可引起吞咽障礙的疾病。 （3）合并嚴(yán)重意識(shí)障礙或失語(yǔ)。 （4）有心臟起搏器或體內(nèi)有其他金屬植入物。 （5）因嚴(yán)重的精神疾患、認(rèn)知障礙無法理解、配合治療和隨訪。 （6）其他研究者認(rèn)為不適合參加本研究的患者。

中途退出標(biāo)準(zhǔn)：（1） 治療后不良反應(yīng)明顯無法繼續(xù)完成研究項(xiàng)目。 （2）治療過程中出現(xiàn)病情變化，如再發(fā)腦卒中等需退出。 （3）患者或家屬或受托監(jiān)護(hù)人要求退出研究項(xiàng)目。

1.2 方法 常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練包括（1） 冰棉簽刺激軟腭、舌根。 （2）強(qiáng)化口、顏面功能訓(xùn)練。 （3）強(qiáng)化頸部活動(dòng)力量控制訓(xùn)練。 （4）呼吸功能訓(xùn)練。 （5）發(fā)音訓(xùn)練。 每日1 次，5 d 為1 個(gè)療程，療程間隔2 d，共治療4 個(gè)療程。

rTMS 使用S-100 型脈沖磁場(chǎng)刺激儀 （深圳英智科技有限公司生產(chǎn)），8 字線圈。 治療前先測(cè)定患者靜息態(tài)運(yùn)動(dòng)閾值（resting motor threshold，RMT），刺激部位為患者大腦半球的頭顱前外側(cè)皮質(zhì)，初級(jí)運(yùn)動(dòng)區(qū)皮質(zhì)面部代表區(qū)前尾側(cè)，中央前回最下部和額下回后部組成區(qū)域的頭顱體表投影區(qū)。 頻率為3Hz，刺激強(qiáng)度80%RMT，刺激時(shí)間2 s，間歇10 s，單側(cè)治療時(shí)間10 min。雙側(cè)rTMS 組先患側(cè)后健側(cè)，雙側(cè)均采用真刺激； 單側(cè)rTMS 組患側(cè)大腦半球接受真刺激，健側(cè)大腦半球接受假刺激；假刺激組患側(cè)和健側(cè)均采用假刺激。每天1 次，治療5 d 為1 療程，療程間隔2 d，共4 個(gè)療程。

1.3 療效評(píng)定 在治療前和4 個(gè)療程結(jié)束后由同一專業(yè)評(píng)定人員對(duì)3 組患者的吞咽情況進(jìn)行評(píng)定。（1）洼田飲水試驗(yàn)，以治療前后洼田飲水試驗(yàn)變化評(píng)估療效。痊愈為洼田飲水試驗(yàn)評(píng)定級(jí)別I 級(jí)，無吞咽障礙癥狀；顯效為洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)提高2 級(jí)以上；有效為洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)提高1 級(jí)以上；無效為洼田飲水試驗(yàn)評(píng)級(jí)無變化。 總有效率=（痊愈+顯效+有效）/總例數(shù)×100%。 （2）標(biāo)準(zhǔn)吞咽功能評(píng)定量表（standardized swallowingassessment，SSA）：SSA 評(píng)分第1 部分包括頭與軀干控制、唇閉合、軟腭運(yùn)動(dòng)、喉功能等8 項(xiàng)，得分8 ～23 分；第2 部分患者飲一湯匙水（5 ml），重復(fù)3 次進(jìn)行評(píng)分，得分5 ～11 分；第3 部分患者飲1 杯水（60 ml），進(jìn)行評(píng)分，得分5～12 分。 3 部分總分相加總分18 ～46 分， 得分越高，吞咽功能越差。 （3）吞咽障礙預(yù)后和嚴(yán)重程度量表 （Dysphagia Outcome and Severity Scale，DOSS）。DOSS 量表共分7 個(gè)水平（1 ～7 分），1 分為嚴(yán)重吞咽障礙，不能安全的耐受任何經(jīng)口營(yíng)養(yǎng)，7 分為正常飲食，不需代償策略或額外時(shí)間，得分越低，吞咽障礙越嚴(yán)重［8］。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 采用SPSS 25.0 軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以（%）表示，計(jì)量數(shù)據(jù)以（x±s）表示，3組間的數(shù)據(jù)方差齊，符合正態(tài)分布則計(jì)量數(shù)據(jù)采用ANOVA 方差分析，計(jì)數(shù)資料采用卡方檢驗(yàn)，以P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

3 組患者均完成4 個(gè)康復(fù)療程， 無癲癇發(fā)作、頭痛等不良反應(yīng)。

2.1 3 組患者康復(fù)療程前后洼田飲水試驗(yàn)評(píng)定療效 雙側(cè)rTMS 組總有效率為96.67%， 單側(cè)rTMS組總有效率為93.33%，均高于假刺激組的63.33%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），雙側(cè)rTMS 組略高于單側(cè)rTMS 組， 組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＞0.05），見表2。

表2 3 組腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)療程前后洼田飲水試驗(yàn)評(píng)定療效（例）

2.2 3 組患者康復(fù)療程前后SSA 評(píng)分比較 康復(fù)治療前，3 組患者間的SSA 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。4 個(gè)療程后，各組評(píng)分均較治療前降低，組內(nèi)康復(fù)治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 假刺激組、 單側(cè)rTMS 組、 雙側(cè)rTMS 組的SSA 評(píng)分依次降低，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

2.3 3 組患者康復(fù)療程前后DOSS 評(píng)分比較 康復(fù)治療前，3 組患者間的DOSS 評(píng)分差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。 4 個(gè)療程后，各組評(píng)分均較治療前升高， 組內(nèi)康復(fù)治療前后差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P＜0.05）。 假刺激組、 單側(cè)rTMS 組、 雙側(cè)rTMS 組的SSA 評(píng)分依次升高，組間兩兩比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表3 3 組腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)療程前后SSA 評(píng)分（分，±s］

表3 3 組腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)療程前后SSA 評(píng)分（分，±s］

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與假刺激組比較，bP ＜0.05；與雙側(cè)rTMS 組比較，cP ＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 4 個(gè)療程后雙側(cè)rTMS 組 30 32.74 ± 6.58 22.85 ± 5.57ab單側(cè)rTMS 組 30 31.86 ± 5.92 26.56 ± 6.14abc假刺激組 30 33.09 ± 6.11 29.87 ± 5.43a

表4 3 組腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)療程前后DOSS評(píng)分（分，±s］

表4 3 組腦卒中后吞咽障礙患者康復(fù)療程前后DOSS評(píng)分（分，±s］

注：與治療前比較，aP ＜0.05；與假刺激組比較，bP ＜0.05；與雙側(cè)rTMS 組比較，cP ＜0.05

組別 例數(shù) 治療前 4 個(gè)療程后雙側(cè)rTMS 組 30 2.74 ± 0.38 5.38 ± 0.47ab單側(cè)rTMS 組 30 2.66 ± 0.42 4.86 ± 0.54abc假刺激組 30 2.49 ± 0.31 3.67 ± 0.43a

3 討論

吞咽過程涉及下頜、雙唇、舌、軟腭、咽喉等的26 對(duì)肌肉，三叉神經(jīng)、舌咽神經(jīng)、迷走神經(jīng)神經(jīng)等5對(duì)腦神經(jīng)以及皮質(zhì)和皮質(zhì)下多個(gè)中樞神經(jīng)［9］。 腦卒中后皮質(zhì)損傷導(dǎo)致的吞咽障礙主要表現(xiàn)為無法啟動(dòng)吞咽過程或吞咽啟動(dòng)延遲；皮質(zhì)下結(jié)構(gòu)損傷主要表現(xiàn)為吞咽活動(dòng)協(xié)調(diào)性差，食物殘留；腦干損傷吞咽過程的啟動(dòng)和協(xié)調(diào)性均會(huì)受到影響。

關(guān)于rTMS 治療促進(jìn)吞咽功能恢復(fù)的機(jī)制，尚未有統(tǒng)一的理論。 國(guó)內(nèi)外已有多篇rTMS 治療卒中后吞咽障礙的臨床報(bào)道，Chervyakov 等［10］認(rèn)為通過rTMS 刺激， 多巴胺等神經(jīng)遞質(zhì)的濃度發(fā)生了變化，對(duì)大腦神經(jīng)產(chǎn)生了興奮或抑制作用。 焦勇鋼等［11］對(duì)急性腦梗死后吞咽障礙患者采用rTMS 治療后的功能磁共振成像 （functional magnetic resonance imaging，fMRI） 相關(guān)指標(biāo)的變化進(jìn)行分析， 認(rèn)為rTMS 可以促進(jìn)大腦雙側(cè)尾狀核、豆?fàn)詈撕皖~上核連接功能的激活和增強(qiáng)。

郭桂珍等［12］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析共納入了7 個(gè)RCT 研究，Meta 分析結(jié)果顯示，rTMS 治療能夠改善腦卒中后抑郁（PSD）患者的總體吞咽功能，提高患者的BI 評(píng)分。 但是rTMS 涉及的參數(shù)較多，目前尚未有統(tǒng)一的治療方案。 磁刺激頻率是治療重要的參數(shù)，不同頻率的rTMS 對(duì)大腦皮質(zhì)刺激的結(jié)果不同，通常認(rèn)為＜1 Hz 的低頻rTMS 可抑制皮質(zhì)的興奮性，＞1 Hz 的高頻rTMS 可提高皮質(zhì)的興奮性。楊永超等［13］的觀察結(jié)果顯示采用1 Hz 頻率的rTMS 治療卒中后吞咽困難患者，其營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、神經(jīng)功能的改善均優(yōu)于單純接受吞咽訓(xùn)練的患者。 張祎辰等［14］選取42 例腦卒中后吞咽障礙患者， 對(duì)健側(cè)半球舌骨上肌群運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)代表區(qū)分別給予1 和5 Hz 的rTMS 高頻治療，研究結(jié)論是兩種頻率刺激健側(cè)半球均可有效改善腦卒中患者吞咽功能，并且高頻rTMS的治療效果可能更顯著。 但是，Cheng 等［15］以5 Hz頻率刺激患者舌區(qū)運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)在體表頭顱區(qū)的投影，發(fā)現(xiàn)治療后患者的視頻熒光吞咽功能研究（videofluoroscopic swallowing study，VFSS）， 吞咽相關(guān)生活質(zhì)量問卷與對(duì)照組相比無明顯差異。 上述研究方案均刺激患者的單側(cè)大腦半球。 本研究采用3 Hz 頻率刺激患者患側(cè)、健側(cè)雙側(cè)大腦半球，觀察磁刺激的部位選擇對(duì)腦卒中后吞咽障礙治療效果的影響。

本研究結(jié)果顯示，經(jīng)過4 個(gè)療程治療后，假刺激組、單側(cè)rTMS 組、雙側(cè)rTMS 組的SSA 評(píng)分依次降低，DOSS 評(píng)分依次升高。 雙側(cè)rTMS 組的SSA 評(píng)分、DOSS 評(píng)分與單側(cè)rTMS 組評(píng)分差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 說明對(duì)患側(cè)、健側(cè)雙側(cè)進(jìn)行rTMS 刺激其效果優(yōu)于患側(cè)的單側(cè)刺激。 早在1996 年，Hamdy 等［16］最先在健康成人中使用TMS 研究大腦皮層至吞咽肌群的傳導(dǎo)通路時(shí)，即發(fā)現(xiàn)在健康成人中雙側(cè)的大腦皮層均可控制吞咽肌群，但這種控制在兩側(cè)大腦中有明顯的不對(duì)稱性，即支配吞咽肌群的大腦有優(yōu)勢(shì)半球與非優(yōu)勢(shì)半球之分，且這種優(yōu)勢(shì)與手性優(yōu)勢(shì)無關(guān)。 推測(cè)在無法確定是否損傷優(yōu)勢(shì)半球時(shí)， 雙側(cè)rTMS 刺激有助于控制調(diào)節(jié)吞咽肌群的大腦優(yōu)勢(shì)半球的功能恢復(fù)。 大腦半球競(jìng)爭(zhēng)理論認(rèn)為正常大腦的雙側(cè)半球處于相互抑制的動(dòng)態(tài)平衡。 雙側(cè)刺激可能促進(jìn)了大腦半球動(dòng)態(tài)平衡的恢復(fù)。 但Di Pino 等［17］的研究認(rèn)為，腦卒中后恢復(fù)過程中患側(cè)大腦半球和健側(cè)大腦半球的關(guān)系是雙相平衡恢復(fù)。 卒中后神經(jīng)通路及連接的保留程度大小決定了半球間的關(guān)系。結(jié)構(gòu)保留度低時(shí)，吞咽功能的恢復(fù)主要依賴于健側(cè)大腦半球的代償，結(jié)構(gòu)保留度高時(shí)，健側(cè)大腦半球?qū)紓?cè)的抑制作用增強(qiáng)，雙側(cè)平衡失衡，需要通過刺激興奮患側(cè)。 關(guān)于進(jìn)行雙側(cè)rTMS 刺激效果優(yōu)于患側(cè)單側(cè)刺激的機(jī)制仍需進(jìn)一步研究。

總之，對(duì)于單側(cè)腦梗死后吞咽困難患者采用患側(cè)、 健側(cè)雙側(cè)3Hz 的rTMS 刺激聯(lián)合常規(guī)康復(fù)訓(xùn)練對(duì)患者吞咽功能的改善優(yōu)于患側(cè)單側(cè)刺激。