史蘭萍， 張東星， 桂賢華， 趙 琪， 曹 敏， 丁晶晶

1.南京醫(yī)科大學(xué) 鼓樓臨床醫(yī)學(xué)院，江蘇 南京 210008；2.南京鼓樓醫(yī)院 呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科 江蘇南京 210008

隱球菌為環(huán)境腐生菌之一，是一種機(jī)會(huì)致病菌，可引起肺隱球菌病(pulmonary cryptococcosis，PC)、隱球菌腦膜炎，以及皮膚等多部位感染[1-2]。近年來(lái)，PC發(fā)病率逐年增加，可能與人類(lèi)免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)感染增多、惡性腫瘤放化療、糖皮質(zhì)激素使用增加及抗生素廣泛應(yīng)用有關(guān)[3]。我國(guó)一項(xiàng)調(diào)查研究顯示，在新診斷的PC患者中，免疫功能正常的非HIV患者占60%[4]。新生隱球菌感染造成了全球15%的HIV/AIDS患者死亡[5-6]。而PC的臨床癥狀、影像學(xué)表現(xiàn)及實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果均無(wú)特異性，常難與肺結(jié)核、細(xì)菌性肺炎、肺癌等相鑒別。本研究旨在探討不同免疫狀態(tài)PC患者的臨床特征?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 回顧性分析自2011年5月至2019年12月于南京鼓樓醫(yī)院確診為PC的75例患者的臨床資料。所有組織學(xué)確診或隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)陽(yáng)性患者均納入研究。根據(jù)患者的免疫狀態(tài)，將患有艾滋病、結(jié)締組織病、糖尿病、低蛋白血癥、惡性腫瘤、血液系統(tǒng)疾病、失代償性肝硬化、腎功能衰竭、長(zhǎng)期服用激素及免疫缺陷劑的患者納入免疫缺陷組(n=25)，將無(wú)上述免疫缺陷的患者納入免疫正常組(n=50)。

1.2 治療方法 75例患者中，23例患者進(jìn)行手術(shù)治療，11例患者術(shù)后口服氟康唑400 mg/d。未手術(shù)的52例患者中，1例患者因氟康唑過(guò)敏，給予伊曲康唑口服；2 例患者住院期間給予兩性霉素B、氟康唑聯(lián)合治療；5例患者未在本院進(jìn)行治療；其他患者給予氟康唑300～400 mg/d，療程為9～13個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo) 比較兩組患者年齡、性別、臨床表現(xiàn)、血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果(白細(xì)胞計(jì)數(shù)、淋巴細(xì)胞絕對(duì)值、中性粒細(xì)胞絕對(duì)值、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率、CD4+/CD8+)、影像學(xué)檢查結(jié)果。監(jiān)測(cè)患者隱球菌莢膜抗原。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者年齡、性別及臨床表現(xiàn)比較 免疫正常組男性比例高于免疫缺陷組，平均年齡、發(fā)熱患者比例低于免疫缺陷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患者年齡、性別及臨床表現(xiàn)比較/例(百分率/%)

2.2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較 免疫正常組紅細(xì)胞沉降率低于免疫缺陷組，CD4+/CD8+高于免疫缺陷組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者血液學(xué)指標(biāo)檢測(cè)結(jié)果比較

2.3 兩組患者影像學(xué)檢查結(jié)果比較 免疫缺陷組淋巴結(jié)腫大比例高于免疫正常組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者影像學(xué)檢查結(jié)果比較/例(百分率/%)

2.4 隱球菌莢膜抗原監(jiān)測(cè) 監(jiān)測(cè)38例患者隱球菌莢膜抗原，均為陽(yáng)性，其中1例為腦脊液標(biāo)本，其他為血標(biāo)本。隨訪(fǎng)20例患者定期復(fù)查抗原，1例用藥半年后轉(zhuǎn)陰；1例用藥3個(gè)月后轉(zhuǎn)陰，轉(zhuǎn)陰后1個(gè)月再次復(fù)查提示陽(yáng)性；1例用藥1個(gè)月轉(zhuǎn)陰，治療3個(gè)月復(fù)查提示陽(yáng)性。

3 討論

近年來(lái)，無(wú)免疫缺陷的PC患者有增加趨勢(shì)。由于隱球菌是一種機(jī)會(huì)致病菌，臨床關(guān)注的重點(diǎn)在于不同免疫狀態(tài)PC患者的臨床特征是否不同[7-8]。本研究75例患者中，36例患者無(wú)明顯癥狀，其他患者以咳嗽、咳痰為主，可伴有發(fā)熱、胸痛、胸悶等癥狀；免疫正常組以咳嗽、咳痰、胸痛、胸悶為主要表現(xiàn)，而免疫缺陷組以發(fā)熱、咳嗽、咳痰為主要表現(xiàn)，也可出現(xiàn)胸悶、頭暈等其他表現(xiàn)；免疫缺陷組發(fā)熱比例高于免疫正常組，胸痛和咯血、痰中帶血的患者比例偏低。

本研究結(jié)果顯示，免疫缺陷組患者紅細(xì)胞沉降率偏高，CD4+/CD8+值偏低，影像學(xué)上更易表現(xiàn)出淋巴結(jié)腫大，與曾能永等[9]報(bào)道一致，提示免疫抑制患者對(duì)隱球菌感染的免疫反應(yīng)能力更差。美國(guó)傳染病學(xué)會(huì)和世界衛(wèi)生組織根據(jù)患者不同免疫狀態(tài)，提供相關(guān)的抗真菌治療方案[10-11]。而關(guān)于手術(shù)治療，根據(jù)我國(guó)2010版隱球菌感染診治專(zhuān)家共識(shí)[3]，建議手術(shù)切除病灶后，常規(guī)應(yīng)用抗真菌藥治療，療程至少2個(gè)月。本研究75例患者中，23例行手術(shù)治療，僅11例術(shù)后用藥，考慮醫(yī)師對(duì)隱球菌病診治的認(rèn)知不夠，導(dǎo)致患者復(fù)診和用藥的依從性不高。

隱球菌莢膜抗原膠體金免疫層析法檢測(cè)隱球菌肺炎的敏感度為89.74%，特異度為98.93%，對(duì)隱球菌肺炎的早期診斷有較高的診斷價(jià)值[12]。然而，由于巨噬細(xì)胞清除隱球菌莢膜多糖是一個(gè)獨(dú)立的過(guò)程，相比抗真菌療法殺死酵母慢[13]，抗原滴度在有效治療期間持續(xù)升高。因此，隱球菌莢膜抗原滴度檢測(cè)不能用于評(píng)估測(cè)定治療效果。有研究表明，隱球菌抗原滴度隨著時(shí)間的推移而降低，但隱球菌滴度結(jié)果無(wú)法作為一個(gè)對(duì)治療效果、患病時(shí)間長(zhǎng)短、是否復(fù)發(fā)的評(píng)價(jià)指標(biāo)[14]。因此，在抗真菌治療期間是否需要進(jìn)行進(jìn)行抗原滴度檢測(cè)值得思考。

綜上所述，不同免疫狀態(tài)的PC患者在臨床表現(xiàn)、實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)結(jié)果、影像學(xué)檢查結(jié)果中存在一定的差異性。而隱球菌抗原滴度監(jiān)測(cè)、抗真菌耐藥性監(jiān)測(cè)需要進(jìn)一步研究。