黃拔威，李丹陽

（1.福建省立金山醫(yī)院，福建 福州 350028；2. 上海信誼聯(lián)合醫(yī)藥藥材有限公司，上海 200272）

肺炎是臨床上的常見疾病。該病患者主要的臨床表現(xiàn)為發(fā)熱、咳嗽及咳痰等。氨溴索是一種黏液溶解藥，可溶解呼吸道內(nèi)的黏液，促進(jìn)黏液的排出，縮短黏液在呼吸道內(nèi)滯留的時間，改善患者呼吸困難的癥狀。糜蛋白酶也具有稀釋痰液的作用，在與氨溴索合用時可發(fā)揮協(xié)同效果。目前，已有若干文獻(xiàn)分析了用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎在療效方面的差異，但納入患者的例數(shù)不多，治療方案和觀察指標(biāo)也不盡相同。為了更好地評價用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的效果，本文對10 篇相關(guān)的文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行了Meta 分析。

1 資料與方法

1.1 文獻(xiàn)檢索

采用計算機(jī)檢索的方式在中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)庫、維普數(shù)據(jù)庫等數(shù)據(jù)庫中進(jìn)行檢索。檢索的關(guān)鍵詞為“糜蛋白酶、氨溴索、肺炎”。用“AND”連接關(guān)鍵詞。檢索文獻(xiàn)的發(fā)表時間為2000 年1 月至2018 年10 月。

1.2 文獻(xiàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：1）研究類型：屬于隨機(jī)對照試驗或病例對照研究。2）治療措施：治療組患者的治療方法為使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索，對照組患者的治療方法為使用氨溴索。3）研究對象：肺炎患者。4）結(jié)局指標(biāo)包括下列一項或多項，如臨床療效、臨床癥狀及體征的改善情況、住院時間、不良反應(yīng)的發(fā)生情況等。排除標(biāo)準(zhǔn)：1）非隨機(jī)性研究。2）研究設(shè)計不合理或?qū)儆谧陨砬昂髮φ昭芯俊?）綜述類文獻(xiàn)、會議摘要、動物實(shí)驗或個案報道等。4）無結(jié)局指標(biāo)。

1.3 質(zhì)量評估

由兩位研究者獨(dú)立對納入本次研究的文獻(xiàn)進(jìn)行信息提取和質(zhì)量評價，并對結(jié)果進(jìn)行交叉核對。如出現(xiàn)分歧，由第三位研究者介入進(jìn)行取舍。進(jìn)行質(zhì)量評價的工具為Cochrane 手冊5.0 推薦的質(zhì)量評價標(biāo)準(zhǔn)。從實(shí)施偏倚（對受試者與實(shí)施者施盲）、測量偏倚（研究結(jié)果盲法評價）、隨訪偏倚（結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性）、報告偏倚（選擇性報告結(jié)果）及其他偏倚方面對納入本次研究的文獻(xiàn)進(jìn)行偏倚風(fēng)險評估。

1.4 統(tǒng)計學(xué)處理

采用Revman 5.0 軟件對本次研究所提取的文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta 分析。采用均數(shù)（MD）及其95% 置信區(qū)間（95% CI）表示連續(xù)性變量；采用相對危險度（RR）或比值比（OR）及其95% CI 作為二分類變量的效應(yīng)量。采用χ2 檢驗分析各文獻(xiàn)間的統(tǒng)計學(xué)異質(zhì)性，以P ≤0.05 表示各文獻(xiàn)間存在顯著異質(zhì)性；采用I2對異質(zhì)性進(jìn)行定量分析，以I2≤50% 表示各文獻(xiàn)間存在中低度異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行描述；以I2＞50% 表示各文獻(xiàn)間存在高度異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行描述。

2 結(jié)果

2.1 檢索結(jié)果

在對多個文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫進(jìn)行初始檢索后，共檢出554 篇相關(guān)文獻(xiàn)。在排除這554 篇文獻(xiàn)中的重復(fù)文獻(xiàn)、無完整數(shù)據(jù)的文獻(xiàn)、非所需研究內(nèi)容的文獻(xiàn)后，共留下10 篇文獻(xiàn)。這10 篇文獻(xiàn)的基本情況詳見表1。

表1 納入本次研究10 篇文獻(xiàn)的基本情況

2.2 對納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)進(jìn)行質(zhì)量評價的方法

采用Revman 5.0 軟件中的QUADAS-2 評估圖分析納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)對整體研究偏倚的影響。結(jié)果顯示，納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)偏倚較小。詳見圖1。

2.3 對納入本次研究的10 篇文獻(xiàn)及其研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析的結(jié)果

2.3.1 臨床療效 這10 篇文獻(xiàn)都報道了使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的療效。結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的效果優(yōu)于單用氨溴索治療該病的效果（OR=3.49，95% CI [2.13，5.70]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗P=0.78，I2=0%）。詳見圖2。

2.3.2 住院時間 使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其住院的時間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-1.63，95% CI[-2.23，-1.03]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗P ＜0.00001，I2=75%）。詳見圖3。

圖1 偏倚風(fēng)險圖

圖2 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎效果的森林圖

圖3 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者住院時間的森林圖

圖4 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者肺部啰音消失時間的森林圖

圖5 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎時患者氣促癥狀改善時間評分的森林圖

圖6 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎敏感性分析的森林圖

圖7 用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖

2.3.3 肺部啰音消失的時間 將這10 篇文獻(xiàn)中有關(guān)患者肺部啰音消失時間的文獻(xiàn)均列入圖4，結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其肺部啰音消失的時間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-3.35，95% CI[-4.24，-2.46]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗P= ＜0.00001，I2=92%）。詳見圖4。

2.3.4 氣促癥狀改善的時間 這10 篇文獻(xiàn)中均報道了患者氣促癥狀改善的時間。結(jié)果顯示，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者其氣促癥狀改善的時間均短于單用氨溴索進(jìn)行治療的患者（MD=-3.84，95% CI [-5.23，-2.45]，P ＜0.00001；異質(zhì)性檢驗P=＜0.00001，I2=98%）。詳見圖5。

2.4 敏感性分析

據(jù)2.3.1 可知，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索進(jìn)行治療的患者與單用氨溴索進(jìn)行治療的患者，二者臨床療效的異質(zhì)性較低（I2=0%）。在排除蔚亞的研究后，二者的異質(zhì)性無明顯變化（I2=0%）。說明本次研究的穩(wěn)定性較好，未受到某1篇文獻(xiàn)研究結(jié)果的較大影響。詳見圖6。

2.5 偏倚分析

用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索與單用氨溴索治療肺炎的療效偏倚漏斗圖的對稱性尚可，發(fā)表偏倚較小。詳見圖7。

3 討論

肺炎患者主要的臨床表現(xiàn)包括咳痰、氣促、咳嗽及肺部有哮鳴音等。臨床上在對該病患者進(jìn)行治療時，除了對其進(jìn)行及時規(guī)范的抗感染治療外，對其進(jìn)行退熱、化痰止咳等對癥治療也十分必要。近年來，霧化吸入技術(shù)在臨床上得到廣泛的應(yīng)用。有研究認(rèn)為，呼吸道黏膜具有面積廣泛、對藥物的吸收良好等特點(diǎn)。采用霧化吸入的方式用藥可大幅度地提高呼吸道局部藥物的濃度，且大多數(shù)的藥物可在呼吸道直接、持續(xù)地發(fā)揮作用。

氨溴索與糜蛋白酶都屬于臨床上常用的霧化吸入藥物。氨溴索是臨床上常用的化痰藥，具有多重藥理活性。該藥可促進(jìn)呼吸道內(nèi)黏稠分泌物的排出，促使纖毛上皮的再生和纖毛正常功能的恢復(fù)，抑制白細(xì)胞和肥大細(xì)胞釋放組胺、白三烯等物質(zhì)。糜蛋白酶屬于臨床上常用的痰液稀釋劑。該藥可切斷蛋白質(zhì)肽鏈，分解變性的蛋白，將痰液水解為氨基酸和多肽，使患者易于咳出痰液。該藥還可促進(jìn)壞死組織的清除和膿液的分泌，凈化創(chuàng)面。

崔英海等[11]對兩組急性加重期慢性阻塞性肺疾?。–OPD）患者進(jìn)行治療后發(fā)現(xiàn)，與僅采用鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行霧化吸入治療的對照組患者相比，采用α-糜蛋白酶聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液進(jìn)行霧化吸入治療的觀察組患者治療的總有效率較高，其肺部體征改善的時間、肺部啰音消失的時間、喘憋癥狀消失的時間及住院的時間均較短，其動脈血氧分壓及SF-36 的評分均較高，其動脈血二氧化碳分壓較低，P ＜0.05。這說明，與單用鹽酸氨溴索注射液治療急性加重期COPD 的療效相比，采用α-糜蛋白酶聯(lián)合鹽酸氨溴索注射液治療該病在提高患者的臨床療效、改善其臨床癥狀、體征及血?dú)夥治鲋笜?biāo)、提升其生活質(zhì)量方面的效果更優(yōu)。

綜上所述，與單用氨溴索治療肺炎的療效相比，使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療該病的療效更優(yōu)。需要注意的是，本次研究中所納入的文獻(xiàn)均為國內(nèi)的研究文獻(xiàn)。關(guān)于使用糜蛋白酶聯(lián)合氨溴索治療肺炎的療效，有待納入更多其他國家的研究文獻(xiàn)后再進(jìn)行驗證。