馬 路，朱北星，吳育云，吳超聯(lián)，廉鴻飛，李俊俠

(1. 北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心，北京 100122；2. 解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心，北京 100048；3. 解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心，北京 100700)

心肌能量缺乏是心功能障礙的主要發(fā)病機制之一。心肌能量代謝過程中三磷酸腺苷(ATP)的轉(zhuǎn)運和利用是一個關(guān)鍵環(huán)節(jié)：心肌纖維和線粒體之間通過肌酸激酶能量穿梭系統(tǒng)運送和使用ATP，對心肌能量穿梭的調(diào)控可改善心肌能量供應(yīng)[1]。參芪扶心口服液具有益氣活血化瘀之功效，能改善心力衰竭患者的心功能[2]，但其作用機制尚不明確。本研究通過31P磁共振波譜(31P MRS)技術(shù)，觀察了參芪扶心口服液對慢性心力衰竭患者心肌能量穿梭、心室重塑及心功能的影響，旨在為其臨床應(yīng)用提供更多客觀依據(jù)。

1 資料與方法

1.1診斷標準 參照《中國慢性心力衰竭診斷治療指南》[3]和《中國心力衰竭診斷和治療指南2014》[4]，左室射血分數(shù)≤40%，腦鈉肽(BNP)>400 pg/mL,心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級。

1.2納入標準 符合以上診斷標準；竇性心率，心率>60次/min，無房室傳導(dǎo)阻滯及嚴重心律失常；有不同程度的左室擴大，心功能NYHA分級Ⅱ～Ⅳ級；無嚴重的肝、腎、神經(jīng)系統(tǒng)和血液系統(tǒng)病變，無惡性腫瘤等全身性疾病。

1.3一般資料 選擇選擇2015年1月—2019年9月北京朝陽中西醫(yī)結(jié)合急診搶救中心、解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心、解放軍總醫(yī)院第七醫(yī)學(xué)中心收治的140例慢性心力衰竭患者，按性別、心功能分級、分層隨機分組法分為2組，每組70例。試驗過程中治療組脫失5例，對照組脫失2例。治療組65例，男35例，女30例；年齡22～75(67.7±3.4)歲；病程3～17年；心功能NYHA分級Ⅱ級19例，Ⅲ級25例，Ⅳ級21例。對照組68例，男37例，女31例；年齡18～72(66.3±2.8)歲；病程4～18年；心功能NYHA分級Ⅱ級22例，Ⅲ級23例，Ⅳ級23例。2組患者年齡、性別、病程、病情比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會審核通過[(2017)倫審第(1)號]。

1.4治療方法 在入組前均接受2周以上的標準治療(所有患者必須使用ACEI或ARB，必要時加用β受體阻滯劑、利尿劑、鈣拮抗劑)。治療組入組后在原標準西藥治療基礎(chǔ)上加服參芪扶心口服液(由紅參、黃芪、麥冬、枳實、丹參、川芎、熟附子、淫陽藿、葶藶子組成，每支10 mL，每毫升含生藥2 g，北京同仁堂天然藥物有限公司監(jiān)制)，每次20 mL，3次/d。對照組在原標準治療基礎(chǔ)上給予輔酶Q10[衛(wèi)材(中國)藥業(yè)有限公司，國藥準字H10930021]口服，每次40 mg，3次/d。隨訪24個月后評定療效。

1.5觀察指標及方法

1.5.1臨床癥狀得分及心功能分級 心功能NYHA分級評分標準參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]，Ⅱ～Ⅳ級評分分別為2，3，4分；癥狀評分采用Lee氏心力衰竭評分[6]。

1.5.2心肌能量穿梭指標 采用1.5T超導(dǎo)型MR機(Siemens Magnetom 63SP MR)完成心臟MRI掃描后，換用氫/磷(H/P)100 mm TLR表面線圈。讓患者俯臥于檢查床上，將左室前壁區(qū)(心尖搏動區(qū))置于表面線圈中央，右側(cè)稍抬高2°～3°。采用三維化學(xué)位移(3D-CSI)技術(shù)進行心肌組織31P MRS測定。TR 200 ms，TE 2 ms，矩陣8×1 024， 層厚40 mm，F(xiàn)OV 160 mm×16 mm，采集14次，采集時間30.08 min。對測量所得到的自由感應(yīng)衰減(FID)信號進行傅里葉轉(zhuǎn)換，得到31P MRS。行相位校正和基線校正， 最后取波譜實數(shù)部分進行分析。測定每個共振峰的積分面積為該化合物相對含量，所獲得的波譜圖像經(jīng)自動繪譜儀繪制。計算無機磷(Pi)/心肌磷酸肌酸(PCr)值、PCr/ATP值和Pi/ATP值。

1.5.3心臟重塑指標 采用美國GE vingmed公司system-five型彩色多普勒超聲顯像系統(tǒng)進行心臟超聲檢查，探頭頻率2.5 MHz。用M型超聲時按ISFC/WHO推薦的標準檢測，所得數(shù)據(jù)均重復(fù)2～3遍，2次近似值的平均值作為本次檢查結(jié)果。記錄舒張期室間隔厚度(LVST)、左室舒張末期內(nèi)徑(LVEDd)、左室后壁厚度(LVPWT)。按Devereux[7]公式計算出左室心肌質(zhì)量(LVM)及左室心肌質(zhì)量指數(shù)(LVMI)。 LVM=1.04×[(LVEDd+LVPWT+IVST)3-LVEDd3]-13.6；LVMI=LVM/體表面積(BSA)，BSA采用Stevenson公式計算：BSA=0.006 1×身高(cm)+0.012 8×體質(zhì)量(kg)-0.152 9。

1.5.4血漿BNP、氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平 取空腹靜脈血，使用雅培公司i2000化學(xué)發(fā)光儀及BNP試劑(批號：84026M800)，采用化學(xué)發(fā)光免疫法(CLIA)檢測血漿BNP水平；采用武漢明德生物科技股份有限公司提供試劑盒，以免疫層析法檢測NT-proBNP水平。

2 結(jié) 果

2.12組治療前后臨床癥狀得分及心功能分級比較 治療組治療24個月后臨床癥狀得分及NYHA分級得分均明顯低于治療前(P均<0.05)，且臨床癥狀得分明顯低于同期對照組(P<0.05)；對照組治療24個月后NYHA分級得分明顯低于治療前(P<0.05)，但臨床癥狀得分無明顯改善(P>0.05)。見表1。

表1 2組慢性心力衰竭患者治療前后臨床癥狀得分及心功能分級比較分)

2.22組治療前后心肌能量穿梭指標比較 2組治療后PCr/ATP值明顯升高(P均<0.05),Pi/PCr值和Pi/ATP值均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表2。

表2 2組慢性心力衰竭患者治療前后心肌能量穿梭指標比較

2.32組治療前后心臟重塑指標比較 2組治療后除IVST無明顯改善外(P均>0.05)，LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后各指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表3。

表3 2組慢性心力衰竭患者治療前后心臟重塑指標比較

2.42組治療前后血漿BNP、NT-proBNP水平比較 2組治療后血漿BNP、NT-proBNP水平均明顯降低(P均<0.05)，但2組治療后比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)。見表4。

表4 2組慢性心力衰竭患者治療前后血漿BNP、NT-proBNP水平比較

3 討 論

線粒體內(nèi)肌酸激酶把ATP與肌酸結(jié)合形成PCr，由線粒體彌散入肌原纖維，在此通過肌酸激酶催化重新生成ATP，為肌纖維收縮提供能量，游離的肌酸再彌散回線粒體，此過程被稱為肌酸激酶能量穿梭。心肌PCr和肌酸總含量在心力衰竭時大幅度下降，使ATP代謝發(fā)生紊亂[8]。肌酸激酶活性的喪失導(dǎo)致ATP轉(zhuǎn)運顯著下降，即細胞內(nèi)的能量流下降[9]。11項研究包括1 474例患者的薈萃分析顯示：直接補充肌酸和肌酸類似物可使血液中肌酸或磷酸肌酸升高，但不能有效糾正心力衰竭[8]。說明心肌的能量穿梭才是心肌能量供應(yīng)的決定性階段。

輔酶Q10是線粒體中的電子載體，其作為線粒體酶的輔酶是形成ATP的關(guān)鍵。新近研究顯示：心力衰竭的嚴重性與輔酶Q10缺乏的嚴重性相關(guān)[10]。近年來，一些研究和薈萃分析的結(jié)果顛覆了以往有關(guān)輔酶Q10對心力衰竭無明確療效的結(jié)論，認為較大劑量(60～300 mg/d)的輔酶Q10能夠提高慢性心力衰竭患者的射血分數(shù)，改善紐約心功能分級，降低肺水腫、心源性哮喘、心律失常的發(fā)生率和住院率[11-13]。因而本研究以常規(guī)治療加大劑量輔酶Q10治療作為對照組。

參芪扶心口服液是根據(jù)古方參附湯、生脈飲、黃芪補血湯，結(jié)合現(xiàn)代藥理學(xué)研究加減化裁而成，既往研究表明該藥能抑制患者及動物的左室重構(gòu)，并對睡眠剝奪引起的大鼠心功能損害有較好的防治作用[14-18]。本研究結(jié)果顯示，治療24個月后，治療組臨床癥狀得分及NYHA分級得分均明顯降低，且臨床癥狀得分明顯低于同期對照組；對照組僅NYHA分級得分明顯降低；2組治療后PCr/ATP值均明顯升高，Pi/PCr值、Pi/ATP值、LVEDd、LVPWT、LVM、LVMI及血漿BNP、NT-proBNP水平均明顯降低，2組治療后各指標比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義。提示在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加服輔酶Q10或參芪扶心口服液，均可糾正心肌PCr/ATP、Pi/PCr的比例失調(diào)，二者可能通過調(diào)控慢性心力衰竭患者的心肌能量穿梭以糾正心臟重塑、改善心功能。鑒于目前輔酶Q10價格較貴，其用于治療心力衰竭不在國內(nèi)醫(yī)保報銷范圍，推廣使用有一定困難，而參芪扶心口服液可替代輔酶Q10，具有明顯優(yōu)勢，易于推廣應(yīng)用。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突。