宋福成， 劉 偉， 沈紅瑞， 孫玉敏

(1.武警第一機(jī)動總隊(duì)醫(yī)院門診部，河北省定州市 073000；2.滄州市人民醫(yī)院急診科，河北省滄州市 061001；3.滄州醫(yī)學(xué)高等?？茖W(xué)校醫(yī)學(xué)系內(nèi)科教研室，河北省滄州市 061001)

膿毒癥為宿主對感染的反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙性疾病[1]，其病理生理機(jī)制復(fù)雜，不僅涉及感染，還與內(nèi)皮激活、免疫炎癥密切相關(guān)。膿毒癥心肌病是膿毒癥患者的常見并發(fā)癥(發(fā)生率約44%)，其發(fā)生與缺血損傷無關(guān)。近年研究表明，血小板參與免疫炎癥反應(yīng)，參與免疫血栓及中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)形成，協(xié)助捕獲殺滅病原體[2]，在膿毒癥的發(fā)病過程中發(fā)揮重要作用。在膿毒癥病理生理進(jìn)程中，血小板活化是關(guān)鍵環(huán)節(jié)[3]。目前已知血小板活化標(biāo)志物，如血小板結(jié)合的纖維蛋白原、血小板膜P-選擇素、血漿可溶性CD40L可以預(yù)測膿毒癥[4-5]，但因其需要特殊儀器及試劑，對檢測成本及條件要求較高而受到限制。本研究以血小板分布寬度(platelet volume distribution width,PDW)、血小板計數(shù)(platelet count,PC)為主要觀察指標(biāo)，評估PDW/PC與膿毒癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性及對膿毒癥心肌病休克的診斷價值，為膿毒癥的早期診治提供臨床依據(jù)。

1 資料和方法

1.1 一般資料

采用隊(duì)列研究，回顧性分析2017年1月—2019年1月滄州市人民醫(yī)院急診科及重癥醫(yī)學(xué)科100例膿毒癥心肌病患者的臨床資料。膿毒癥的診斷依據(jù)為2018年中國醫(yī)師協(xié)會急診醫(yī)師分會制定的中國膿毒癥/膿毒性休克急診治療指南[6]；將膿毒癥所致低血壓且給予足量液體復(fù)蘇后仍無法糾正，并需應(yīng)用血管活性藥物維持血壓診斷為膿毒癥休克[6]。根據(jù)是否發(fā)生休克，將100例患者分別納入非休克組(60例)和休克組(40例)。排除標(biāo)準(zhǔn)：①年齡<18歲；②入院前7天使用過抗凝藥或抗血小板藥物者；③既往有血液病及肝腎疾病者；④惡性腫瘤患者；⑤輸注血小板者；⑥妊娠及哺乳期患者。

1.2 觀察指標(biāo)

收集患者臨床基本資料，包括年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、感染部位等，計算急性生理與慢性健康(acute physiology and chronic health evaluation,APACHE Ⅱ)評分。收集所有患者入院24 h內(nèi)血常規(guī)參數(shù)，如PDW、PC、白細(xì)胞計數(shù)(white blood cell count,WBC)等，計算PDW/PC。比較休克組和非休克組之間PDW、PC、PDW/PC、APACHE Ⅱ評分，并評估其與膿毒癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性，及其對膿毒癥心肌病休克的診斷價值。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者一般資料的比較

本研究共納入100例患者，其中非休克組60例，休克組40例。休克組年齡、APACHEⅡ評分、降鈣素原(procalcitonin，PCT)均顯著高于非休克組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.01)。休克組PDW顯著高于非休克組(P=0.003)，PC顯著低于非休克組(P=0.000)。休克組PDW/PC顯著高于非休克組(P=0.000；表1)。

表1 兩組患者一般資料的比較

2.2 PDW、PC、PDW/PC與APACHEⅡ評分的相關(guān)性

觀察所有患者PDW、PC、PDW/PC與APACHEⅡ評分的相關(guān)性，結(jié)果顯示：PDW與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.404，P<0.01)，PC與APACHEⅡ評分呈負(fù)相關(guān)(r=-0.739，P<0.01)，PDW/PC與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.778，P<0.01)。此外，PCT與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)(r=0.671，P<0.01；表2和圖1)。

表2 PDW、PC、PDW/PC與APACHEⅡ評分的相關(guān)性

圖1 PDW、PC、PDW/PC、PCT與APACHEⅡ評分的相關(guān)性

2.3 PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值

PDW/PC下ROC曲線面積大于PDW下ROC曲線面積。PDW/PC的臨界值0.086，靈敏度為92.30%，特異度為75.00%。PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值與PC相當(dāng)(z=1.309,P=0.190；表3和圖2)，僅次于PCT。

表3 ROC曲線評估PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值

圖2 ROC曲線評估PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值

3 討 論

隨著重癥醫(yī)學(xué)的發(fā)展，膿毒癥心肌病的監(jiān)護(hù)得到明顯改善，但治療費(fèi)用較高。因此，在患者入院后及時判斷病情嚴(yán)重程度，準(zhǔn)確評估預(yù)后具有重要的臨床意義。近年來，盡管序貫器官衰竭評分(sequential organ failure assessment,SOFA)、APACHEⅡ等評分系統(tǒng)已用于膿毒癥的早期評估，但需收集患者入監(jiān)護(hù)病房后24 h多項(xiàng)生理、生化指標(biāo)，直到第2天才能得到評分結(jié)果[7-8]。血小板體積小、數(shù)量多，是血常規(guī)主要指標(biāo)，具有易檢測、可重復(fù)的優(yōu)點(diǎn)。近年研究表明，血小板不僅參與凝血及血栓形成，而且是先天免疫防御系統(tǒng)的一部分，通過病原體識別、免疫炎癥信號轉(zhuǎn)導(dǎo)、細(xì)胞因子釋放，在感染性疾病中發(fā)揮重要作用[9]。

膿毒癥是宿主對感染反應(yīng)失調(diào)引起的危及生命的器官功能障礙，病理生理過程主要包括感染和免疫炎癥反應(yīng)[10]。血小板參與免疫血栓形成，誘導(dǎo)NETs形成，捕獲殺滅病原體。在膿毒癥相關(guān)內(nèi)皮激活、功能障礙，及全身微血管滲漏、多器官衰竭的過程中，血小板活化是重要環(huán)節(jié)，主要包括啟動和級聯(lián)放大兩個階段。①啟動：血小板、巨核細(xì)胞表面表達(dá)Toll樣受體(toll like receptor,TLRs)，可與細(xì)菌、病毒、寄生蟲等病原微生物的多種配體結(jié)合。當(dāng)血小板TLRs檢測到外來入侵微生物時，血小板開始活化。②級聯(lián)放大：感染導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷、內(nèi)皮下膠原暴露并表達(dá)血管性假血友病因子(von willebrand factor,VWF)、組織因子(tissue factor,TF)，血小板通過P-選擇素糖蛋白配體-1(P-selectin glycoprotein ligand-1,PSGL-1)聚集黏附于內(nèi)皮細(xì)胞并釋放P-選擇素。P-選擇素是血小板-白細(xì)胞相互作用的介質(zhì)，白細(xì)胞表面的PSGL-1結(jié)合P-選擇素，上調(diào)白細(xì)胞組織因子，并觸發(fā)細(xì)胞因子和其他炎癥分子的合成和釋放，以局部增強(qiáng)中性粒細(xì)胞和血小板的激活[11]。血小板與中性粒細(xì)胞黏附后，可增強(qiáng)吞噬功能，促進(jìn)中性粒細(xì)胞脫顆粒。因此，膿毒癥期間，內(nèi)皮細(xì)胞損傷、炎癥反應(yīng)引起血小板活化，而活化的血小板與內(nèi)皮細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、病原體相互作用時進(jìn)一步活化血小板，形成級聯(lián)放大效應(yīng)。

對99名患者的一項(xiàng)為期7月的前瞻性研究中，采用流式細(xì)胞儀檢測血小板活化標(biāo)志物：血小板與纖維蛋白原結(jié)合、血小板膜P-選擇素、血漿可溶性CD40L的變化，發(fā)現(xiàn)血小板結(jié)合纖維蛋白原水平有助于鑒別危重病人是否有膿毒癥的危險[12]。但是，由于其需要特殊試劑及檢測儀器，在成本及可重復(fù)性方面受到限制，不利于在臨床，尤其是難以在基層醫(yī)院廣泛開展。PDW是血小板過度活化的標(biāo)志之一，體現(xiàn)幼稚及成熟血小板在血液中的分布，PDW增大提示體積較大的幼稚血小板比例增加。石婭[13]研究結(jié)果顯示，膿毒癥彌散性血管內(nèi)凝血患者PDW/PLT比值增加，在死亡患者中更加顯著。本研究以PDW、PC為主要血小板參數(shù)指標(biāo)，以APACHEⅡ評分作為膿毒癥嚴(yán)重程度指標(biāo)，評估血小板參數(shù)與膿毒癥嚴(yán)重程度的相關(guān)性，有利于早期發(fā)現(xiàn)重度膿毒癥。結(jié)果顯示，PDW與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)；PC與APACHEⅡ評分呈負(fù)相關(guān)；PDW/PC與APACHEⅡ評分呈正相關(guān)。本研究從血小板體積與數(shù)量兩個角度綜合評估，發(fā)現(xiàn)PDW/PC與APACHEⅡ評分的相關(guān)系數(shù)最大，提示PDW/PC可作為較重要的血小板參數(shù)應(yīng)用于膿毒癥心肌病的評估。

對PDW/PC與兒科重癥監(jiān)護(hù)病房病死率之間關(guān)系的前瞻性研究中發(fā)現(xiàn)，入院后第一個樣本中PDW/PC>0.07可視為病死的獨(dú)立預(yù)測因子，靈敏度和特異度分別為77.1%和77.5%[14]。本研究評估PDW、PC、PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值，結(jié)果顯示：PDW/PC下ROC曲線面積大于PDW下ROC曲線面積；PDW/PC的臨界值0.086，靈敏度為92.30%，特異度為75.00%；PDW/PC對膿毒癥心肌病休克的診斷價值與PC相當(dāng)，僅次于PCT?？紤]到PDW/PC與APACHEⅡ評分的相關(guān)性優(yōu)于PC，檢測成本低且效率高，本研究認(rèn)為PDW/PC是診斷膿毒癥心肌病休克的較好指標(biāo)。PC減少在膿毒癥中比較常見，5%～20%的ICU患者出現(xiàn)嚴(yán)重的血小板減少，中度血小板減少與器官衰竭和不良預(yù)后有關(guān)[15]。本研究顯示：膿毒癥心肌病休克患者PC明顯低于非休克患者，與上述結(jié)果相似，膿毒癥血小板減少主要由凝血酶介導(dǎo)的血小板活化“消耗血小板”所致。

本研究采用回顧性隊(duì)列研究顯示，患者PDW/PC與膿毒癥心肌病休克存在相關(guān)性，也提示患者入院后PDW/PC有助于早期判斷膿毒癥患者病情，可能對早期預(yù)警休克有一定的潛在價值。本研究也存在樣本量偏小、臨床觀察指標(biāo)偏少等不足。因此，在后續(xù)研究中，將進(jìn)一步收集臨床病例，完善臨床資料，擴(kuò)大樣本量，建立臨床預(yù)測模型來深入探討其潛在的預(yù)測價值。綜上所述，入院24 h內(nèi)PDW/PC與膿毒癥心肌病休克具有相關(guān)性，可能對膿毒癥心肌病休克有一定的預(yù)警價值。