馮嵩崴， 羅山暉， 馬 云， 朱維培

(蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科，江蘇省蘇州市 215000)

卵巢癌在婦科腫瘤中死亡率最高，因其發(fā)病隱匿，通常就診時(shí)已為晚期，其5年生存率僅為29%[1]。目前各指南對(duì)卵巢癌患者行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)后，術(shù)野無(wú)殘留病灶(即達(dá)到R0)，可明顯延長(zhǎng)卵巢癌患者的生存時(shí)間，均無(wú)異議，但對(duì)是否在腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)中行全盆腔和腹主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)清掃術(shù)，仍存在爭(zhēng)議[2-3]。主要原因在淋巴結(jié)清掃術(shù)后并發(fā)癥較多，且對(duì)術(shù)后患者的生存是否有利存疑。但不可否認(rèn)的是淋巴結(jié)系統(tǒng)清掃和淋巴結(jié)術(shù)中活檢仍是卵巢癌患者行分期手術(shù)和腫瘤細(xì)胞減滅手術(shù)的重要組成部分，其評(píng)估患者淋巴結(jié)狀態(tài)也被證實(shí)可作為卵巢癌患者預(yù)后的預(yù)測(cè)因素[4-5]。有部分學(xué)者提出了陽(yáng)性淋巴結(jié)對(duì)數(shù)比(log odds of metastatic lymphnodes, LODDS)的概念，對(duì)各種腫瘤具有嶄新的預(yù)后提示意義[6-7]，但在卵巢癌中卻鮮有提及。本研究將滿意減瘤定義為早期行全面分期手術(shù)，術(shù)中完全切除病灶；晚期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到R0。在肉眼無(wú)殘存病灶的情況下，選擇合適的方式對(duì)卵巢癌術(shù)后患者的淋巴結(jié)狀態(tài)進(jìn)行評(píng)估及預(yù)后分析便顯得尤為重要。本文分析了美國(guó)國(guó)立癌癥研究所監(jiān)測(cè)的流行病學(xué)數(shù)據(jù)庫(kù)(SEER)數(shù)據(jù)，研究LODDS對(duì)行滿意減瘤術(shù)后卵巢癌患者的預(yù)后價(jià)值。本研究可為爭(zhēng)議提供進(jìn)一步的證據(jù)，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 材料和方法

1.1 一般資料

獲得訪問(wèn)權(quán)限許可后，依托SEER Stat V3.5.8軟件從美國(guó)國(guó)立癌癥研究所SEER數(shù)據(jù)庫(kù)下載2010年—2014年符合卵巢癌診斷的患者信息。根據(jù)SEER變量注釋制定納入和排除標(biāo)準(zhǔn)。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ICD-O-3原發(fā)部位編碼為卵巢癌；②患者均有病理學(xué)診斷；③所有患者信息均有詳細(xì)的TNM分期，并可向FIGO分期(2014)進(jìn)行轉(zhuǎn)換；④所有患者均行全面分期手術(shù)或腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)(SEER: RX Summ-Surg Prim Site字段)，并需詳細(xì)記錄病灶殘存情況(SEER: CS Site-Specific Factor 3字段)及相關(guān)淋巴結(jié)清掃的信息。排除標(biāo)準(zhǔn)：①患者年齡、種族、婚姻狀態(tài)未知；②患者TNM分期未知或無(wú)法向FIGO分期進(jìn)行轉(zhuǎn)換；③患者腫瘤位置、病理類型、分化程度未知；④患者未進(jìn)行淋巴結(jié)切除或無(wú)完整淋巴結(jié)病理信息；⑤患者CA125情況及化療情況未知。

在本研究中，隨機(jī)將患者分為建模組(n=2 384)和驗(yàn)證組(n=1 584)。病理類型除了常見(jiàn)的黏液性、漿液性、子宮內(nèi)膜樣、透明細(xì)胞外，其他惡性組織學(xué)類型被描述為“其他”；除了黑人和白人，其他種群被稱為“其他”；除了目前在法律意義上為已婚外，其余被描述為“未婚”；在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中，關(guān)于化療的信息記錄了是否進(jìn)行了化療，但是沒(méi)有詳細(xì)的方案和周期。總生存期(OS)被定義為手術(shù)和癌癥死亡之間的時(shí)間或者最后的隨訪時(shí)間。

在美國(guó)，各系統(tǒng)的惡性腫瘤均是一種需要詳細(xì)記錄并統(tǒng)一上報(bào)的疾病，所以SEER數(shù)據(jù)庫(kù)內(nèi)容不需要患者知情同意。

1.2 LODDS分級(jí)

LODDS為log(陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)+0.05)/(總活檢淋巴結(jié)數(shù)-陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)+0.05)。本研究建模組LODDS范圍為-3.140～2.479，按相關(guān)文獻(xiàn)[8-9]的方法，可選擇等間距將LODDS進(jìn)行分級(jí)，故本研究采用2.5間距將LODDS值分為3組：LODDS 1級(jí)(LODDS<-2.5)，LODDS 2級(jí)(-2.5≤LODDS<0)，LODDS 3級(jí)(0≤LODDS<2.5)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

本研究所有統(tǒng)計(jì)均采用R軟件3.6.1版本進(jìn)行，在SPSS 16.0軟件中進(jìn)行統(tǒng)計(jì)復(fù)核。使用軟件中rms、survival等程序包進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，圖片整合及圖注添加在Powerpoint2016中進(jìn)行。計(jì)數(shù)資料和計(jì)量資料分別使用χ2檢驗(yàn)及t檢驗(yàn)。采用時(shí)間依賴的COX回歸分析進(jìn)行獨(dú)立預(yù)后因素的篩選，其中多因素分析中采用逐步回歸法：向前，進(jìn)行建模，隨后建立列線圖。采用Kaplan-Meier生存曲線觀察不同組別的生存情況，并使用log-rank法進(jìn)行比較。校正圖、C-index及ROC曲線的指標(biāo)用于評(píng)價(jià)模型的準(zhǔn)確度。P<0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié) 果

2.1 建模組及驗(yàn)證組臨床資料的比較

所有患者共3 968例，其中2 384例患者納入建模組，共有1 584例患者納入驗(yàn)證組。建模組與驗(yàn)證組在種族、年齡、婚姻狀況、腫瘤位置、分化程度、病理類型、FIGO分期、LODDS分級(jí)、陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)目、清掃淋巴結(jié)數(shù)目、化療情況、CA125情況以及生存時(shí)間等方面差異無(wú)顯著性(P>0.05；表1)。

表1 建模組以及驗(yàn)證組臨床資料的比較

2.2 Cox單因素及多因素分析

單變量分析顯示種族、年齡、婚姻狀況、腫瘤位置、分化程度、病理類型、FIGO分期、LODDS分級(jí)、化療情況、CA125情況是潛在的危險(xiǎn)因素(P<0.05，圖1，表2)。將上述有意義的預(yù)后因素，進(jìn)一步納入時(shí)間依賴的多因素Cox回歸模型，逐步回歸法建模后，顯示年齡、婚姻狀態(tài)、FIGO分期、LODDS分級(jí)、病理類型以及腫瘤分化程度是獨(dú)立預(yù)后因素(P<0.05，表2)。

圖1 建模組相關(guān)因素與生成時(shí)間的Kaplan-Meier生存曲線

表2 建模組患者COX回歸分析

2.3 列線圖的繪制

聯(lián)合上述多因素回歸分析中篩選出的年齡、婚姻狀態(tài)、FIGO分期、LODDS分級(jí)等獨(dú)立危險(xiǎn)因素，得出滿意減瘤術(shù)術(shù)后病人1、3、5年生存率的列線圖(圖2)，根據(jù)各項(xiàng)分值相加，可得到患者生存率的估計(jì)值。在建模組及驗(yàn)證組進(jìn)行術(shù)后1、3、5年生存概率的校正檢驗(yàn)，結(jié)果顯示列線圖在建模組和驗(yàn)證組(圖3)的實(shí)際觀察結(jié)果之間具有良好的一致性。

圖2 滿意減瘤術(shù)后卵巢癌患者生存率預(yù)測(cè)的列線圖

圖3 建模組及驗(yàn)證組患者1、3、5年生存率列線圖的矯正曲線

2.4 列線圖與FIGO分期對(duì)滿意減瘤術(shù)后卵巢癌患者生存預(yù)測(cè)能力的比較

建模組中，列線圖模型的C-index及預(yù)測(cè)1、3、5年生存率的ROC曲線的AUC值，均大于單獨(dú)使用FIGO分期模型。驗(yàn)證組中，列線圖的預(yù)測(cè)能力同樣大于單獨(dú)使用FIGO分期，詳見(jiàn)表3。

表3 不同方法預(yù)測(cè)能力的比較

3 討 論

卵巢癌是最常見(jiàn)的女性生殖系統(tǒng)腫瘤之一，標(biāo)準(zhǔn)治療為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)聯(lián)合鉑類為主的連續(xù)化療，盡管大部分患者采取了標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但死亡率仍在婦科腫瘤中居于榜首。

現(xiàn)在急需一種工具對(duì)卵巢癌患者進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分層，以便于采取個(gè)性化的治療及隨訪。到目前為止，除FIGO分期外，已經(jīng)構(gòu)建了幾種列線圖來(lái)預(yù)測(cè)卵巢癌患者的預(yù)后。2019年，Lee等[10]納入331名鉑耐藥卵巢癌患者進(jìn)行了生存預(yù)測(cè)，并構(gòu)建了以營(yíng)養(yǎng)狀態(tài)、腹水情況、最大腫瘤直徑、CA125指標(biāo)、鉑間隔時(shí)間為變量的列線圖。2020年，Hu等[11]回顧分析了北京大學(xué)第一醫(yī)院行細(xì)胞減滅術(shù)和化療后達(dá)到完全緩解的193例上皮性卵巢癌的臨床病理和預(yù)后數(shù)據(jù)，最后根據(jù)FIGO分期、組織學(xué)等級(jí)、組織學(xué)類型、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移狀況和診斷時(shí)血清CA125水平建立了3年復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的列線圖。除此之外，也有一些基于不同手術(shù)方式來(lái)評(píng)估患者預(yù)后的研究[12-13]。然而，這些列線圖都是基于小樣本單中心研究，病例數(shù)較少，且存在一定的局限性，尚不清楚是否可以普遍適用。事實(shí)上，納入足夠多的病例數(shù)有助于提高列線圖的準(zhǔn)確性，故本研究基于美國(guó)SEER數(shù)據(jù)庫(kù)進(jìn)行開(kāi)發(fā)和驗(yàn)證，共納入3 968例患者，其中C-index在建模組和驗(yàn)證組分別為0.752和0.747，且準(zhǔn)確度高于單純使用FIGO分期進(jìn)行預(yù)測(cè)，有可能得到普遍應(yīng)用。

既往的研究雖然對(duì)卵巢癌患者的生存情況進(jìn)行分析并開(kāi)發(fā)了相應(yīng)的列線圖，但對(duì)于臨床工作而言，F(xiàn)IGO分期越高，術(shù)中情況越差，必然在隨訪及治療過(guò)程中會(huì)給予更多的關(guān)注。但是對(duì)于術(shù)中情況好，術(shù)野完全無(wú)殘留病灶這部分患者的預(yù)后，臨床對(duì)其認(rèn)識(shí)仍然不足，更容易放松警惕。臨床上對(duì)已行滿意減瘤術(shù)后的卵巢癌患者，缺乏風(fēng)險(xiǎn)分層工具，當(dāng)前僅采用CA125等腫瘤指標(biāo)或影像學(xué)檢查進(jìn)行定期隨訪，缺乏個(gè)性化的隨訪依據(jù)。所以本研究將滿意減瘤定義為早期行全面分期手術(shù)，術(shù)中完全切除病灶；晚期行腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)達(dá)到R0，重點(diǎn)關(guān)注已無(wú)肉眼殘留病灶的卵巢癌患者的預(yù)后。系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃或淋巴結(jié)活檢術(shù)是卵巢癌手術(shù)中的重要組成部分，目的是檢測(cè)陽(yáng)性淋巴結(jié)情況以排除淋巴結(jié)的微小轉(zhuǎn)移，但既往的相關(guān)研究鮮有探討滿意減瘤術(shù)后的患者中，淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)患者術(shù)后生存的影響。雖然進(jìn)行系統(tǒng)的淋巴結(jié)清掃對(duì)預(yù)后的意義仍存在爭(zhēng)議，尤其是前瞻性隊(duì)列研究結(jié)果顯示，行系統(tǒng)性淋巴清掃術(shù)和不清掃淋巴結(jié)相比，生存期并沒(méi)有延長(zhǎng)，但并發(fā)癥發(fā)生率較高[14]。雖然如此但淋巴結(jié)狀態(tài)對(duì)患者預(yù)后的評(píng)估價(jià)值，仍是不容忽視的。因此，需要通過(guò)進(jìn)一步的來(lái)自真實(shí)世界的大量數(shù)據(jù)補(bǔ)充現(xiàn)有的RCT研究。淋巴結(jié)狀態(tài)可用于卵巢癌患者術(shù)后的危險(xiǎn)分層，但是術(shù)中活檢陽(yáng)性淋巴結(jié)數(shù)或者陽(yáng)性淋巴結(jié)比例并不能充分反映所有情況下的患者危險(xiǎn)程度。LODDS是一種可量化的指標(biāo)，可以總體反映出陽(yáng)性淋巴結(jié)和陰性淋巴結(jié)的數(shù)量，該指標(biāo)不僅僅可適用于早期對(duì)可疑腫大淋巴結(jié)切除的淋巴結(jié)活檢術(shù)，同樣也適用于進(jìn)行了系統(tǒng)淋巴結(jié)清掃的晚期患者。在其他惡性腫瘤[7,15-16]，已有數(shù)據(jù)支持其應(yīng)用。然而，基于LODDS分級(jí)的列線圖預(yù)測(cè)滿意減瘤術(shù)后卵巢癌患者的預(yù)后還沒(méi)有被研究。

雖然本列線圖模型在預(yù)測(cè)卵巢癌患者術(shù)后的生存時(shí)間方面表現(xiàn)出了良好的準(zhǔn)確性，但必須考慮到本研究的一些局限性。首先，本研究是一項(xiàng)回顧性研究，會(huì)具有一些不可避免的偏倚。尤其是關(guān)于R0的記錄，各癌癥中心的腫瘤減滅滿意率差異極大，這可能是由于不同中心的手術(shù)理念、手術(shù)團(tuán)隊(duì)不同所造成的。另外，由于缺乏術(shù)前評(píng)估和術(shù)后并發(fā)癥的詳細(xì)信息，無(wú)法更嚴(yán)格地比較手術(shù)過(guò)程及其影響。其次，在SEER數(shù)據(jù)庫(kù)中化療數(shù)據(jù)僅記錄了是否進(jìn)行了化療，但是沒(méi)有詳細(xì)的方案和周期，也不清楚是否進(jìn)行了術(shù)前的新輔助化療。

綜上所述，本研究表明LODDS分級(jí)是行滿意減瘤術(shù)卵巢癌患者的獨(dú)立預(yù)后因素，開(kāi)發(fā)并驗(yàn)證了一個(gè)基于LODDS分級(jí)的列線圖來(lái)評(píng)估滿意減瘤患者術(shù)后1、3、5年的生成時(shí)間，并且該列線圖可以準(zhǔn)確進(jìn)行分層，并優(yōu)于目前使用的FIGO分期。