張歡 甘建平 吳斌

[摘要] 2020年1月8日重慶市中醫(yī)院收治1例33歲男性診斷為難治性痛風(fēng)，并發(fā)癥較多。予以小劑量激素和非甾體類(lèi)抗炎藥口服、局部關(guān)節(jié)腔灌注治療及重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）皮下注射后效果不佳，改為大劑量激素靜脈滴注治療病情緩解。5 d后患者再發(fā)高熱，無(wú)關(guān)節(jié)腫痛，發(fā)現(xiàn)患者肛周膿腫，予局部穿刺抽膿和抗生素靜滴抗感染治療，患者住院19 d癥狀緩解出院。對(duì)該病例進(jìn)行總結(jié)分析，提示難治性痛風(fēng)的治療時(shí)當(dāng)一線(xiàn)藥物常規(guī)劑量無(wú)效時(shí)，可嘗試大劑量治療，同時(shí)管理并發(fā)癥亦尤為重要。

[關(guān)鍵詞] 痛風(fēng);營(yíng)養(yǎng)和代謝性疾病;發(fā)熱;糖皮質(zhì)激素

[Abstract] On January 8， 2020， a 33-year-old man was admitted to Chongqing Traditional Chinese Medicine Hospital and was diagnosed as refractory gout with many complications. He was given oral administration of low-dose hormone and non-steroidal anti-inflammatory drugs， local joint cavity perfusion therapy and subcutaneous injection of recombinant human tumor necrosis factor receptor type Ⅱ-antibody fusion protein（Yisaipu）. He had little effect and changed to high-dose hormones intravenous drip treatment. His condition has been relieved. Five days later， the patient recurred high fever without joint swelling and pain. The patient was found to have a perianal abscess. He was treated with local puncture and pus and intravenous antibiotics for anti-infection treatment. The patient was discharged from the hospital after 19 days. A summary analysis of this case suggested that in the treatment of refractory gout， when the conventional dose of first-line drugs was ineffective， high-dose treatment could be tried， and management of complications was also particularly important.

[Key words] Gout; Nutritional and metabolic diseases; Fever; Glucocorticoid

隨著現(xiàn)代社會(huì)的發(fā)展，痛風(fēng)的患病率和發(fā)病率逐年增加[1]。痛風(fēng)是由尿酸單鈉晶體在關(guān)節(jié)內(nèi)沉積引起的炎性關(guān)節(jié)炎的一種形式[2-3]。其潛在的病理生理學(xué)原理是尿酸形成和消除不平衡。尿酸單鈉晶體附著在滑液和滑膜中，引起更多的急性發(fā)作，尿酸鹽形成沉積物，導(dǎo)致嚴(yán)重的不可逆的關(guān)節(jié)畸形和功能性喪失，且約20%的痛風(fēng)患者會(huì)導(dǎo)致腎臟受累[4]，嚴(yán)重影響患者的生存和生活質(zhì)量。有持續(xù)痛風(fēng)臨床相關(guān)表現(xiàn)（如反復(fù)痛風(fēng)發(fā)作、痛風(fēng)石形成、尿酸性腎結(jié)石等）或治療后血尿酸水平難以降至6 mg/dL以下，即考慮為難治性痛風(fēng)。本文對(duì)1例予以非甾體類(lèi)抗炎藥、小劑量激素和生物制劑治療無(wú)效后改用大劑量激素成功治療的難治性痛風(fēng)患者的病例進(jìn)行總結(jié)分析，旨在為難治性痛風(fēng)的治療提供新的思路和參考，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

患者，男，33歲，因“間斷多關(guān)節(jié)腫痛6年，加重1個(gè)月”于2020年1月8日入院?；颊?年前無(wú)明顯誘因出現(xiàn)右足第一跖趾關(guān)節(jié)腫痛，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院，予以梅花針點(diǎn)刺放血治療后關(guān)節(jié)腫痛緩解。近6年來(lái)，患者多于飲酒或進(jìn)食海鮮后關(guān)節(jié)腫痛反復(fù)發(fā)作，逐漸累及雙膝、雙手多個(gè)關(guān)節(jié)，發(fā)作時(shí)間長(zhǎng)短不等，發(fā)作時(shí)自購(gòu)激素等藥服用可緩解，未規(guī)范降尿酸治療。1個(gè)月前，患者再次出現(xiàn)關(guān)節(jié)腫痛加重伴發(fā)熱，于重慶市中醫(yī)院內(nèi)分泌科住院，診斷痛風(fēng)，予以強(qiáng)的松片、秋水仙堿等治療，病情有所緩解出院?，F(xiàn)雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛，活動(dòng)受限，發(fā)熱，急診擬“痛風(fēng)”收入我科。既往史：高血壓3級(jí)（極高危組）、糖尿病、高脂血癥、類(lèi)庫(kù)欣綜合征1個(gè)月余，自訴血壓、血糖控制尚可。查體：體溫38.5℃，脈搏：128次/min，呼吸：21次/min，血壓：126/85 mmHg，BMI：30.5 kg/m2。滿(mǎn)月面容，表情痛苦，形體肥胖，被動(dòng)體位。心肺腹部查體陰性。專(zhuān)科查體：右足第一跖趾關(guān)節(jié)、雙手第2近端指間關(guān)節(jié)周?chē)⒁?jiàn)灰白色硬結(jié)節(jié)，大者如雞蛋，小者如綠豆;雙膝關(guān)節(jié)和雙踝關(guān)節(jié)腫脹、壓痛;雙膝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限;雙膝浮髕試驗(yàn)（±），余陰性。

1.2 輔助檢查

血常規(guī)：白細(xì)胞19.56×109/L，中性粒細(xì)胞比率85.7%;腎功能：尿素氮4.3 mmol/L，肌酐55 μmol/L，血尿酸573 μmol/L，腎小球?yàn)V過(guò)率168.1 mL/（min·1.73 m2）;紅細(xì)胞沉降率135 mm/h;C反應(yīng)蛋白264.09 mg/L;降鈣素原1.46 ng/mL;空腹血糖5.16 mmol/L;糖化血紅蛋白9.2%。尿常規(guī)：pH值5.5;肝功能：丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶44 U/L，天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶39 U/L;血脂：三酰甘油1.48 mmol/L，總膽固醇3.17 mmol/L;甲狀腺功能：促甲狀腺激素2.56 mIU/L，游離甲狀腺素19.98 pmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸4.28 pmol/L;ANA、ENA譜、癌胚抗原、甲胎蛋白均陰性。腹部CT：雙腎多發(fā)小結(jié)石。雙膝關(guān)節(jié)彩超：右膝關(guān)節(jié)腔少量積液，滑膜增生（2級(jí)）;左膝關(guān)節(jié)腔中量積液，滑膜增生（3級(jí)）;雙側(cè)股骨下端骨面所見(jiàn)考慮痛風(fēng)性關(guān)節(jié)炎。

1.3 診療過(guò)程

結(jié)合患者癥狀、體征、病史和輔助檢查診斷：1.急性痛風(fēng)，繼發(fā)痛風(fēng)石、腎結(jié)石、糖尿病、高血壓病3級(jí)（極高危組）、高脂血癥、類(lèi)庫(kù)欣綜合征;2.肥胖癥。患者長(zhǎng)期口服激素，關(guān)節(jié)腫痛仍間斷發(fā)作，入院后治療上暫予以醋酸潑尼松片15 mg，每日1次（早上），加依托考昔片120 mg，每日1次（下午），抗炎止痛，雙膝關(guān)節(jié)分別予以關(guān)節(jié)腔穿刺，并注射復(fù)方倍他米松7 mg后，患者雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛稍緩解;患者發(fā)熱，盡管患者血常規(guī)、C反應(yīng)蛋白、紅細(xì)胞沉降率和降鈣素原升高，但患者無(wú)咳嗽、咳痰、腹痛、腹瀉、尿頻、尿急等感染癥狀，查胸部CT無(wú)感染灶，請(qǐng)臨床藥學(xué)科會(huì)診，暫不考慮感染所致，與痛風(fēng)急性發(fā)作相關(guān)性大，未予抗生素治療。2020年1月13日患者出現(xiàn)右足第3跖趾關(guān)節(jié)紅腫熱痛，伴雙膝關(guān)節(jié)、雙踝關(guān)節(jié)腫痛加重，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞20.48×109/L，中性粒細(xì)胞比率83.7%;C反應(yīng)蛋白111.32 mg/L;降鈣素原0.97 ng/mL;血尿酸707 μmol/L。由于患者有激素相關(guān)糖尿病史，暫不加大激素劑量，在排除敗血癥、結(jié)核感染、腫瘤等情況下，予以重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）50 mg皮下注射1次，但癥狀無(wú)明顯改善。考慮患者長(zhǎng)期應(yīng)用小劑量激素可能導(dǎo)致激素不敏感，權(quán)衡利弊，于2020年1月15日調(diào)整治療方案為注射用甲基潑尼松龍40 mg，靜脈滴注，每日1次，同時(shí)請(qǐng)內(nèi)分泌科會(huì)診協(xié)助加強(qiáng)血糖調(diào)控，并加用醋酸鈣膠囊600 mg，每日1次，蘭索拉唑片15 mg，每日1次預(yù)防激素副作用，患者關(guān)節(jié)腫痛癥狀逐漸減輕，體溫漸恢復(fù)正常。2020年1月19日，病情明顯緩解，停靜脈給藥，改為醋酸潑尼松片口服（每早30 mg，每晚15 mg），夜間激素逐漸減停后加秋水仙堿0.5 mg，每日1次，抗炎止痛;患者關(guān)節(jié)癥狀穩(wěn)定，開(kāi)始降尿酸治療，加用非布司他片20 mg，每日1次。2020年1月20日患者再次發(fā)熱，最高39.5℃，無(wú)明顯關(guān)節(jié)腫痛，追問(wèn)病史，患者訴近兩日肛旁硬結(jié)疼痛，有墜脹感。查體：1點(diǎn)肛緣外可見(jiàn)一3 cm×3 cm紅腫區(qū)，無(wú)破潰;皮溫略高，觸痛明顯，腫塊較硬，無(wú)波動(dòng)感。請(qǐng)肛腸科會(huì)診，診斷為肛周膿腫，行局部穿刺抽膿術(shù)，予以哌拉西林他唑巴坦4.5 g，q8 h，靜脈滴注抗感染。2020年1月26日，患者訴肛旁無(wú)腫痛，無(wú)肛門(mén)墜脹感，無(wú)明顯關(guān)節(jié)腫痛，體溫正常持續(xù)3 d，復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞8.05×109/L，中性粒細(xì)胞比率65.4%;C反應(yīng)蛋白6.47 mg/L;降鈣素原0.62 n/mL;血尿酸344 μmol/L，經(jīng)19 d治療后患者病情平穩(wěn)出院。

2 討論

2.1 難治性痛風(fēng)

本例患者為青年男性，病程長(zhǎng)，以單關(guān)節(jié)首發(fā)、急性發(fā)作，累及第一跖趾關(guān)節(jié)，多因飲酒或進(jìn)食海鮮誘發(fā)，發(fā)作間期癥狀完全緩解，手足散見(jiàn)灰白色硬結(jié)節(jié)，血尿酸水平升高，根據(jù)2015年ACR和EULAR共同提出的痛風(fēng)分類(lèi)標(biāo)準(zhǔn)[5]，痛風(fēng)診斷明確?；颊哂欣^發(fā)痛風(fēng)石、腎結(jié)石等疾病，先后給予一線(xiàn)藥物NSAIDs、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素[6]等治療后效果不佳，根據(jù)2012年ACR痛風(fēng)指南[7]提出的難治性痛風(fēng)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，故考慮為難治性痛風(fēng)。

本例難治性痛風(fēng)患者病程長(zhǎng)，并發(fā)癥多，給治療帶來(lái)了困難。有研究報(bào)道5%～10%的痛風(fēng)患者常伴有7種以上并發(fā)癥[8]，常見(jiàn)并發(fā)癥有腎功能損害、缺血性心臟病、腎結(jié)石、高脂血癥、糖尿病、高血壓、肥胖癥等[9]。痛風(fēng)潛在的病理生理學(xué)原理是尿酸的形成和消除不平衡。超飽和的尿酸鹽沉積在關(guān)節(jié)間隙、腱鞘、軟骨等，形成痛風(fēng)石。一個(gè)個(gè)痛風(fēng)石成為尿酸池，在降尿酸過(guò)程中不斷析出尿酸進(jìn)入血液，這為降尿酸治療增加了難度。尿酸鹽沉積在腎臟形成腎臟結(jié)石，造成約20%患者腎臟受累[10]，并增加腎臟終末期患者死亡風(fēng)險(xiǎn)[11]。且血尿酸可直接損害胰島β細(xì)胞，誘發(fā)糖尿病。同時(shí)，尿酸鹽沉積在小動(dòng)脈壁，損害動(dòng)脈內(nèi)膜可加重高血壓病。痛風(fēng)與糖尿病、高血壓、高脂血癥、肥胖癥均屬體內(nèi)代謝異常引起的疾病，互為危險(xiǎn)因素[12]。本例患者長(zhǎng)期應(yīng)用糖皮質(zhì)激素，糖皮質(zhì)激素可影響糖、脂類(lèi)、蛋白質(zhì)的代謝及重新分布，繼發(fā)肥胖、高血壓、糖尿病和類(lèi)庫(kù)欣綜合征。較多的合并癥使痛風(fēng)管理更為困難，影響了患者的生活質(zhì)量。因此，控制痛風(fēng)患者并發(fā)癥對(duì)痛風(fēng)的治療具有重要意義，2016年EULAR痛風(fēng)指南[13]亦強(qiáng)調(diào)了對(duì)痛風(fēng)患者進(jìn)行并發(fā)癥管理的重要性。除了藥物治療，患者教育、飲食[14]和減肥[15]等對(duì)痛風(fēng)管理也極為重要。

目前對(duì)于難治性痛風(fēng)患者，當(dāng)一線(xiàn)藥物治療效果欠佳或有藥物禁忌證時(shí)如何治療尚無(wú)統(tǒng)一方案，但國(guó)內(nèi)外有較多關(guān)于生物制劑成功治療難治性痛風(fēng)的報(bào)道。如Vitale等[16]對(duì)3名痛風(fēng)合并2型糖尿病患者，在降尿酸治療、秋水仙堿、非甾體抗炎藥和潑尼松治療不滿(mǎn)意后，予以人類(lèi)白細(xì)胞介素1受體拮抗劑阿那白滯素（100 mg/d）治療后，患者24 h內(nèi)關(guān)節(jié)癥狀和6個(gè)月內(nèi)血糖控制有顯著改善。1例44歲男性痛風(fēng)患者，對(duì)非甾體抗炎藥、別嘌醇、秋水仙堿和糖皮質(zhì)激素治療無(wú)反應(yīng)，予以托西珠單抗治療后臨床和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)改善[17]。此外，有報(bào)道予英夫利昔單抗成功治療慢性痛風(fēng)[18]。較多報(bào)道提出在NSAIDs、秋水仙堿、激素治療無(wú)效時(shí)可考慮生物制劑的使用，然而本例患者使用后關(guān)節(jié)癥狀無(wú)明顯改善。

2.2 經(jīng)驗(yàn)總結(jié)

首先患者并發(fā)癥較多，互為影響，加重病情;較多的并發(fā)癥導(dǎo)致治療上的矛盾，并限制了臨床用藥選擇。其次本例患者既往長(zhǎng)期應(yīng)用激素導(dǎo)致激素抵抗，加之不規(guī)范用藥，使得小劑量激素及生物制劑治療效果不佳，權(quán)衡利弊，在嚴(yán)格控制血糖和激素相關(guān)副作用的情況下，予以大劑量激素治療，方得以控制病情。最后本例患者關(guān)節(jié)腫痛已經(jīng)緩解，但再次發(fā)熱，則不考慮由痛風(fēng)發(fā)作引起，追問(wèn)之下發(fā)現(xiàn)患者肛周膿腫病史。有研究指出，長(zhǎng)期使用重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）會(huì)導(dǎo)致感染、腫瘤、充血性心力衰竭等疾病發(fā)生[19]。重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白皮下注射48 h后即可達(dá)血藥濃度峰值，然本例患者肛周膿腫發(fā)生在使用生物制劑1周后，且僅使用1次，臨床亦未見(jiàn)關(guān)于重組人Ⅱ型腫瘤壞死因子受體-抗體融合蛋白（益賽普）導(dǎo)致皮膚軟組織感染的相關(guān)報(bào)道，因此考慮生物制劑導(dǎo)致肛周膿腫發(fā)生的可能性較小，但仍應(yīng)在使用之前積極排除感染、活動(dòng)性結(jié)核、敗血癥等疾病。綜上，結(jié)合本案例，提醒臨床醫(yī)師在治療難治性痛風(fēng)時(shí)，當(dāng)一線(xiàn)藥物常規(guī)劑量和生物制劑均療效不佳時(shí)，可考慮大劑量激素治療，同時(shí)積極防治并發(fā)癥對(duì)治療難治性痛風(fēng)尤為重要。此外，在強(qiáng)有力的治療以后病情仍有反復(fù)時(shí)，一定存在其他病因未被發(fā)現(xiàn)。除全面的病史采集之外，全面的體格檢查尤為重要，才能發(fā)現(xiàn)隱藏的病因。

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（收稿日期：2020-07-28）