卿山林，堯鵬，田中，曾莉

(成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院腎內(nèi)科，四川 成都 610051)

腎衰竭是由腎臟疾病引起的腎功能部分或全部喪失，根據(jù)其發(fā)病特點(diǎn)可以分為急性腎衰竭與慢性腎衰竭。慢性腎衰竭是由于長(zhǎng)時(shí)間多種慢性腎臟病變引起的腎功能衰竭，臨床表現(xiàn)為腎小球過濾率降低、代謝紊亂等[1-2]。慢性腎衰竭是不可逆的一種疾病，患者最終均會(huì)進(jìn)入尿毒癥階段。因此，如何有效保護(hù)殘余的腎臟功能、延緩疾病進(jìn)程是早期預(yù)防及治療慢性腎衰竭、降低尿毒癥病死率的關(guān)鍵措施之一。血液透析(hemodialysis，HD)是將體內(nèi)血液引流至體外，通過透析器，經(jīng)彌散、對(duì)流等方式進(jìn)行物質(zhì)交換，清除體內(nèi)產(chǎn)生的代謝廢物以及過多的水分，維持血液中電解質(zhì)的酸堿平衡，再將凈化過的血液回輸至體內(nèi)，是急慢性腎衰竭患者的治療方式之一。血液灌流(hemoperfusion，HP)是將血液引入灌流器中，通過吸附作用清除有害物質(zhì)的血液凈化技術(shù)，臨床上主要用于毒物以及藥物中毒的搶救，也可以用于清除慢性腎功能衰竭患者機(jī)體的大分子毒素。本文擬探討HP聯(lián)合HD對(duì)改善慢性腎衰竭患者的腎功能和炎性因子水平及結(jié)締組織生長(zhǎng)因子(connective tissue growth factor，CTGF)、骨形態(tài)形成蛋白-7(bone morphogenetic protein-7，BMP-7)的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取成都醫(yī)學(xué)院第二附屬醫(yī)院·核工業(yè)四一六醫(yī)院2018年8月至2019年5月收治的86例接受血液透析治療的慢性腎衰竭患者作為研究對(duì)象，所有患者均符合第九版《內(nèi)科學(xué)》慢性腎功能衰竭的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)伴有各種急慢性感染性疾病、急性腎衰竭、嚴(yán)重營(yíng)養(yǎng)不良、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、甲狀腺疾病等自身免疫性疾病；(2)患有惡性腫瘤；(3)伴有多器官功能衰竭或近期曾使用糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等藥物治療的患者；(4)依從性較差、中途放棄治療的患者。本研究?jī)?nèi)容經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，所有患者均知情并自愿參與。

86例慢性腎功能衰竭患者根據(jù)治療方式分為對(duì)照組(HD治療)和觀察組(HP聯(lián)合HD治療)，每組43例。對(duì)照組中，男性32例，女性11例；年齡28～70歲，平均(44.32±6.24)歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎23例，糖尿病腎病10例，多囊腎4例，高血壓腎損害4例，高尿酸血癥腎病2例；原發(fā)病程1～10年，平均(4.65±1.28)年。觀察組中，男性30例，女性13例；年齡28～70歲，平均(43.95±6.58)歲；原發(fā)?。郝阅I小球腎炎20例，糖尿病腎病12例，多囊腎2例，高血壓腎損害5例，高尿酸血癥腎病4例；原發(fā)病程1～10年，平均病程(4.76±1.39)年。兩組患者性別、年齡、原發(fā)病及其病程比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治療方法

所有患者均行降壓、糾正貧血，調(diào)節(jié)鈣、磷代謝紊亂等常規(guī)治療，合并糖尿病患者給予口服藥物或胰島素控制血糖治療。對(duì)照組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)之上采用聚醚砜膜透析器與碳酸氫鹽透析液進(jìn)行HD，血流量維持220～250 mL/min，透析液流量定位500 mL/min，每周3次，每次4 h，持續(xù)治療6個(gè)月。觀察組患者在基礎(chǔ)治療的基礎(chǔ)之上采用HD及HP治療，將血液灌流器安裝在透析儀前，透析方式與對(duì)照組相同，HP每2周1次，HD每2周5次，連續(xù)治療6個(gè)月。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察兩組患者治療前尿素氮(blood urea nitrogen，BUN)、血肌酐(serum creatinine，Scr)、24 h尿蛋白定量、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、超敏C反應(yīng)蛋白(hypersensitive C-reactive protein，hs-CRP)、腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)及CTGF、BMP-7的水平，并記錄兩組患者治療期間不良反應(yīng)的發(fā)生情況。抽取患者治療前后的清晨空腹靜脈血5 mL，置于試管內(nèi)以3 500 rpm離心5 min，分離血清，用于后續(xù)檢測(cè)。酶聯(lián)免疫吸附測(cè)定法(enzyme-linked immune sorbent assay，ELISA)檢測(cè)CTGF、BMP-7、IL-6、hs-CRP、TNF-ɑ水平；采用全自動(dòng)分析儀檢測(cè)BUN、Scr的含量；24 h尿蛋白定量采用速率法檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

治療后，兩組患者BUN、Scr以及24 h尿蛋白定量水平明顯低于治療前，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；且觀察組低于對(duì)照組(P<0.001)。見表1。

2.2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

治療后，兩組患者IL-6、hs-CRP以及TNF-ɑ水平低于治療前(P<0.05)；且觀察組低于對(duì)照組(P<0.001)。見表2。

表1 兩組患者治療前后腎功能相關(guān)指標(biāo)比較

表2 兩組患者治療前后血清炎性因子水平比較

2.3 兩組患者治療前后CTGF、BMP-7水平比較

治療前，兩組患者CTGF、BMP-7水平比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患者的CTGF含量低于治療前，BMP-7水平高于治療前，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與對(duì)照組相比，觀察組患者治療后的CTGF含量降低得更為明顯(P<0.001)，BMP-7水平升高也更為明顯(P<0.001)，見表3。

表3 兩組患者治療前后CTGF、BMP-7水平比較

2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

觀察組出現(xiàn)肌肉痙攣1例，皮膚瘙癢1例，心律失常1例；對(duì)照組出現(xiàn)肉痙攣4例，皮膚瘙癢2例，心律失常1例，低血壓1例，惡心嘔吐2例；觀察組不良反應(yīng)總發(fā)生率為6.98%，低于對(duì)照組的22.73%(P=0.039)。

3 討論

慢性腎衰竭是多種腎臟疾病導(dǎo)致的綜合征，臨床癥狀為貧血、口腔潰瘍、水電解質(zhì)平衡失調(diào)、代謝紊亂等[4-5]。慢性腎衰竭是腎臟發(fā)生實(shí)質(zhì)性損傷及萎縮的一類疾病，會(huì)使患者腎功能降低，體內(nèi)的代謝廢物及毒素?zé)o法及時(shí)排除，造成體內(nèi)酸堿失衡，進(jìn)而影響體內(nèi)其他臟器的正常運(yùn)行[6-7]。慢性腎衰竭患者的1年生存率為40%～55%，5年生存率不超過15%，嚴(yán)重影響患者的生存質(zhì)量及生命健康[8]。本研究結(jié)果顯示HP聯(lián)合HD可有效降低慢性腎衰竭患者的BUN、Scr、24 h尿蛋白定量，改善患者的生活質(zhì)量。

本研究顯示HD可以降低慢性腎衰竭患者的血清炎性因子IL-6、hs-CRP、TNF-ɑ水平，同時(shí)HP聯(lián)合HD清除慢性腎衰竭患者血清炎性因子的能力明顯優(yōu)于HD?；颊咛幱诼阅I衰竭時(shí)，體內(nèi)的免疫系統(tǒng)紊亂且伴有促炎狀態(tài)，hs-CRP是具有刺激肝臟作用的炎癥淋巴因子與上皮細(xì)胞結(jié)合的產(chǎn)物，能夠與多糖物質(zhì)、核酸及卵磷脂等結(jié)合進(jìn)而引起機(jī)體免疫防御，導(dǎo)致機(jī)體表現(xiàn)出炎癥反應(yīng)[9]。IL-6可以誘導(dǎo)細(xì)胞因子產(chǎn)生，合成急性反應(yīng)期蛋白，增加粘附因子表達(dá)，促進(jìn)炎性細(xì)胞的聚集，從而誘導(dǎo)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)。TNF-ɑ為多肽細(xì)胞因子，可以促進(jìn)體內(nèi)IL-6分泌增加，增強(qiáng)血管的通透性[10-12]。HD治療腎衰竭主要是通過彌散及對(duì)流作用清除體內(nèi)小分子物質(zhì)與毒素，效果顯著，費(fèi)用較低，但其難于清除大分子毒素以及炎癥因子[13]。HP治療慢性腎衰竭主要是通過特殊材料的吸附作用清除患者體內(nèi)的大分子毒素、炎癥因子、甲狀旁腺激素等物質(zhì)[14]。單獨(dú)采用HD治療慢性腎衰竭，容易導(dǎo)致患者體內(nèi)大分子毒素累積，增加不良反應(yīng)的發(fā)生機(jī)率，激活巨噬細(xì)胞系統(tǒng)，促進(jìn)炎癥因子的釋放，增加機(jī)體的炎癥反應(yīng)。馮云生等[15-16]研究顯示HD聯(lián)合HP可以降低腎病患者血清中CRP、IL-6及TNF-ɑ等炎癥因子的水平，降低機(jī)體的炎癥反應(yīng)，改善臨床癥狀，這與本文的研究結(jié)果一致。腎組織纖維化是慢性腎臟疾病進(jìn)展的病理基礎(chǔ)，炎性細(xì)胞因子、炎性細(xì)胞浸潤(rùn)、成纖維細(xì)胞增殖、胞外基質(zhì)聚集及腎組織損傷等均參與此過程。腎組織纖維化會(huì)加重慢性腎衰竭患者病情，CTGF為促纖維化因子，可促進(jìn)纖維連接蛋白、I/IV型膠原、纖溶酶原抑制子的表達(dá)，還可通過刺激纖維細(xì)胞活化及增殖來促進(jìn)腎小管上皮細(xì)胞分化成間充質(zhì)細(xì)胞[17]。BMP-7為腎臟營(yíng)養(yǎng)因子，其水平增加可以通過活化smada6蛋白來抑制腎纖維化的進(jìn)程[18]。本研究顯示，HP聯(lián)合HD可降低慢性腎衰竭患者的CTGF水平，增加BMP-7含量，這可能是由于HP聯(lián)合HD降低了患者體內(nèi)的炎性因子水平，進(jìn)而降低機(jī)體的炎性反應(yīng)，延緩腎的纖維化進(jìn)程。并且，HP聯(lián)合HD治療慢性腎衰竭過程中，患者的不良反應(yīng)發(fā)生率低于單獨(dú)HD治療，安全性較好。

綜上所述，HP聯(lián)合HD可以降低慢性腎衰竭患者BUN、Scr、24 h尿蛋白定量、血清IL-6、hs-CRP、TNF-ɑ及CTGF水平，增加BMP-7含量，降低機(jī)體炎性反應(yīng)，減緩腎纖維化進(jìn)程，改善腎功能，且不良反應(yīng)較少，有一定的臨床推廣價(jià)值。