楊婭麗，任文娟，陳華，趙會(huì)娟，吉唯奇

(1.張家口市婦幼保健院新生兒科；2.陸軍第八十一集團(tuán)軍醫(yī)院兒科，河北 張家口 075000)

新生兒缺血缺氧性腦病為圍生期缺氧窒息所導(dǎo)致的腦損傷，屬神經(jīng)系統(tǒng)常見(jiàn)疾病，發(fā)病原因很大程度上與嚴(yán)重的低氧血癥有關(guān)，主要表現(xiàn)為腦水腫、腦組織壞死，最終使腦組織發(fā)生不可逆損傷，進(jìn)而導(dǎo)致患兒出現(xiàn)昏迷、驚厥等反應(yīng)[1]。調(diào)查[2]顯示，新生兒缺血缺氧性腦病的發(fā)病率為約為5%，若治療不及時(shí)可影響患兒智力，出現(xiàn)腦癱等神經(jīng)系統(tǒng)后遺癥，嚴(yán)重影響患兒生活質(zhì)量，給家庭及社會(huì)均帶來(lái)沉重負(fù)擔(dān)。腦苷肌肽注射液屬肌內(nèi)注射藥物，可改善腦血液、腦代謝等，但單一用藥效果不明顯，且易導(dǎo)致患兒出現(xiàn)體溫升高、頭暈、煩躁等不良反應(yīng)[3]。因此，探討不同治療方法以提高臨床治療新生兒缺血缺氧性腦病效果，對(duì)改善患兒預(yù)后至關(guān)重要。亞低溫治療是目前唯一被證明對(duì)新生兒缺血缺氧性腦病有確切效果的方法，一般認(rèn)為，在新生兒出生后6 h內(nèi)治療效果最佳[4]。本研究采用腦苷肌肽注射液聯(lián)合亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病，借以觀察其療效及對(duì)新生兒血清神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、人脂氧素A4(LXA4)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平的影響，并與單用腦苷肌肽注射液治療進(jìn)行對(duì)比。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年1月至2020年9月張家口市婦幼保健院就診的70例新生兒缺血缺氧性腦病患兒為研究對(duì)象。按照治療方式不同分觀察組和治療組，每組各35例。觀察組中,男性19例，女16性例；胎齡37～40周，平均(38.40±0.40)周；體質(zhì)量2.51～3.72 kg，平均(3.10±0.22)kg。對(duì)照組中，男性20例，女性15例；胎齡37～40周，平均(38.37±0.39)周；體質(zhì)量2.49～3.73kg，平均(3.09±0.23)kg。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)所有患兒均符合《新生兒缺血缺氧性腦病》[5]診斷標(biāo)準(zhǔn)；(2)患兒孕周37～40周，且出生體>2 500 g；(3)患兒入院時(shí)伴有青紫、蒼白、呼吸循環(huán)衰竭等現(xiàn)象；(4)患兒家屬知曉后簽署知情同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)遺傳性糖脂代謝異?；純海?2)合并先天性心肺疾病患兒；(3)對(duì)本研究藥物存在過(guò)敏史者；(4)合并嚴(yán)重肝、腎、心功能障礙者；(5)先天畸形、先天代謝異常、先天性病毒、細(xì)菌感染患兒；(6)合并顱內(nèi)出血或其他顱腦損傷患兒；(7)合并嚴(yán)重心力衰竭、肺動(dòng)脈高壓或嚴(yán)重貧血患兒。本研究經(jīng)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)同意，且患兒一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 方法

1.2.1 治療方法 (1)對(duì)照組采用腦苷肌肽注射液治療：腦苷肌肽注射液(吉林四環(huán)制藥有限公司)2 mL與含有5%葡萄糖注射液50 mL充分稀釋后靜脈滴注，1次/d，連續(xù)治療2周。(2)觀察組采用腦苷肌肽注射液+亞低溫治療：患兒于出生后6 h內(nèi)放置于遠(yuǎn)紅外輻射臺(tái)上，亞低溫治療儀(長(zhǎng)春市安泰電子產(chǎn)品有限責(zé)任公司，型號(hào)：ZLJ-2000)對(duì)頭部行降溫處理，并依據(jù)鼻咽部溫度由計(jì)算機(jī)調(diào)整帽水溫。將冰水帽包裹于患兒頭部，鼻咽部探頭插入鼻咽部測(cè)量鼻咽部溫度，皮膚溫度探頭放置腹部測(cè)量皮膚溫度，同時(shí)用體溫計(jì)檢測(cè)肛門(mén)溫度，皮膚溫度維持于33.5～34.0 ℃，肛溫維持于34.5～35.0 ℃。維持72 h后停止亞低溫治療，待患兒自然復(fù)溫，6 h后患兒的體溫若仍舊<36 ℃則給予遠(yuǎn)紅外輻射復(fù)溫。腦苷肌肽注射液治療方法同上對(duì)照組。兩組患兒治療期間常規(guī)維持正常通氣、全身良好血液灌注、內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定及常規(guī)對(duì)癥治療，并密切檢測(cè)患兒生命體征。

1.2.2 觀察指標(biāo) (1)治療效果及癥狀(肌張力、意識(shí)、反射、驚厥)緩解時(shí)間。療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)[6]：治療2周后肌張力恢復(fù)至正常且呼吸平穩(wěn)為顯效，治療2周后癥狀改善且生命體征恢復(fù)為有效，治療2周后癥狀無(wú)明顯改善且病情加重為無(wú)效。(2)治療前后神經(jīng)元特異性烯醇化酶(NSE)、新生兒神經(jīng)行為(BNBA)評(píng)分變化。NSE檢測(cè)方法：于治療前、治療2周后采集患兒外周靜脈血2 mL送檢，3 000 rpm離心，取上清液放入EP管，冷藏待測(cè)，采用電化學(xué)免疫測(cè)定法測(cè)定血清NSE水平，操作步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。NBNA評(píng)分：包含行為能力、被動(dòng)肌張力、主動(dòng)肌張力、一般狀態(tài)、原始反射等條目，分值越高神經(jīng)行為越佳。(3)治療前后低氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)、人脂氧素A4(LXA4)、內(nèi)皮素-1(ET-1)水平檢測(cè)：采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平，試劑盒購(gòu)自于上海生物科技有限公司，步驟按說(shuō)明書(shū)進(jìn)行。(4)不良反應(yīng)包括肺出血、感染、消化道出血。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患兒治療效果比較

觀察組總有效率高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療效果比較[n(%)]

2.2 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

觀察組患兒肌張力、意識(shí)、反射恢復(fù)及驚厥停止時(shí)間短于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患兒臨床癥狀恢復(fù)時(shí)間比較

2.3 兩組患兒治療前后NSE水平及NBNA評(píng)分比較

治療前，兩組患兒NSE水平及NBNA評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，兩組患兒NSE水平降低，且觀察組低于對(duì)照組；NBNA評(píng)分升高，且觀察組高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療前后NSE水平及NBNA評(píng)分比較

2.4 兩組患兒治療前后血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平比較

與治療前比較，兩組患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平降低，且觀察組低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患兒治療前后血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平比較

2.5 兩組患兒不良反應(yīng)率比較

觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組患兒不良反應(yīng)比較[n(%)]

3 討論

新生兒缺血缺氧性腦病是圍產(chǎn)期新生兒常見(jiàn)疾病，也是導(dǎo)致新生兒死亡、致殘及影響新生兒生長(zhǎng)發(fā)育的首要原因[7]。目前，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制尚未完全明確，有研究者[8]認(rèn)為可能與細(xì)胞調(diào)節(jié)失衡、腦血管功能下降有關(guān)，治療手段主要以對(duì)癥治療、腦細(xì)胞代謝再激活劑等藥物為主，缺乏完整統(tǒng)一的治療方案。

腦苷肌肽注射液主要成分為多肽、神經(jīng)節(jié)苷脂，可誘導(dǎo)神經(jīng)元分化，減少神經(jīng)細(xì)胞凋亡，對(duì)腦細(xì)胞發(fā)揮保護(hù)作用。但大量研究[9-10]表明，僅僅采用腦苷肌肽注射液治療難以達(dá)到理想治療效果。因此有研究者提出，聯(lián)合治療方案有助于控制新生兒缺血缺氧性腦病癥狀，促進(jìn)患兒疾病轉(zhuǎn)歸。亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病可發(fā)揮明顯的神經(jīng)保護(hù)作用，已有研究[11]證實(shí)，亞低溫治療可有效降低新生兒缺血缺氧性腦病患兒病死率，降低致殘率，減輕社會(huì)及家庭負(fù)擔(dān)。資料[12]表明，亞低溫治療主要是通過(guò)降低患兒頭部溫度發(fā)揮治療的作用，已經(jīng)被認(rèn)為是目前中國(guó)足月新生兒缺血缺氧性腦病循證治療指南中唯一推薦神經(jīng)保護(hù)治療方法。通過(guò)降低氧耗，腦細(xì)胞能量代謝，發(fā)揮抑制興奮性毒素和氧自由基釋放的作用，減輕腦細(xì)胞結(jié)構(gòu)破壞，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)的作用，利于患兒腦組織恢復(fù)[13]。本研究將腦苷肌肽注射液與亞低溫聯(lián)合用于治療新生兒缺血缺氧性腦病，結(jié)果表明，總有效率明顯高于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，且聯(lián)合治療患兒癥狀緩解時(shí)間短于單用腦苷肌肽注射液治療患兒，表明聯(lián)合治療可有效改善患兒臨床癥狀，提高臨床治療新生兒缺血缺氧性腦病臨床效果。

NSE主要分布于神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞、大腦神經(jīng)元中的酶類(lèi)物質(zhì)，當(dāng)腦組織受到損傷時(shí)，其表達(dá)水平快速升高，并釋放到細(xì)胞外，滲入到腦脊液、血液循環(huán)，可準(zhǔn)確反應(yīng)患兒病情變化[14]。BNBA評(píng)分是評(píng)價(jià)腦功能恢復(fù)的主要指標(biāo)。本研究結(jié)果證實(shí)，聯(lián)合治療后患兒的BNBA評(píng)分、NSE表達(dá)水平均得到改善，且效果優(yōu)于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，提示聯(lián)合治療能夠減輕腦缺氧損傷后的神經(jīng)元凋亡及NSE表達(dá)水平，對(duì)腦部功能恢復(fù)發(fā)揮促進(jìn)作用，減少后遺癥，改善預(yù)后。

HIF-α具有轉(zhuǎn)錄活性的蛋白的作用，當(dāng)受到缺氧信號(hào)時(shí)，會(huì)與缺氧誘導(dǎo)因子形成復(fù)合物，發(fā)揮啟動(dòng)靶點(diǎn)基因轉(zhuǎn)錄[15]。ET-1有血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌而來(lái)，可刺激血管收縮、血管壁增生，誘導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)鈣超載，加速病情發(fā)展[16]。LXA4可通過(guò)刺激據(jù)悉細(xì)胞吞噬凋亡中性粒細(xì)胞，快速清除中性粒細(xì)胞，促進(jìn)炎癥消退，發(fā)揮保護(hù)神經(jīng)功能的作用。上述三項(xiàng)指標(biāo)在新生兒缺血缺氧性腦病中的表達(dá)水平，可反映患兒病情變化[17]。本研究對(duì)比分析了兩種治療方法對(duì)血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平的影響，結(jié)果顯示，治療后患兒血清HIF-1α、LXA4、ET-1表達(dá)水平降低，且聯(lián)合治療患兒低于單用治療患兒(P<0.05)，分析原因可能為亞低溫治療可促進(jìn)脂質(zhì)代謝、氧化分解，從而防止或預(yù)防出現(xiàn)心肌損傷，由此抑制血清HIF-1α、LXA4、ET-1水平。本研究結(jié)果還顯示，聯(lián)合治療后患兒不良反應(yīng)發(fā)生率低于單用腦苷肌肽注射液治療(P<0.05)，提示聯(lián)合治療可減少不良反應(yīng)。然而本研究所選取的樣本量較少，臨床應(yīng)擴(kuò)大樣本量進(jìn)步一進(jìn)行研究。

綜上所述，腦苷肌肽注射液聯(lián)合亞低溫治療新生兒缺血缺氧性腦病可有效緩解患兒臨床癥狀，促進(jìn)患兒神經(jīng)功能恢復(fù)，抑制血清NSE、HIF-1α、LXA4、ET-1水平，且療效由于單用腦甘肽注射治療，安全性高，可在臨床推廣使用。