劉云華，笪榮峰，徐湖波，江應(yīng)平，謝華平

臨床研究[1]發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)核病患者在抗結(jié)核治療過程中可能會(huì)出現(xiàn)不同程度的藥物不良反應(yīng)，其中以抗結(jié)核藥物所致的肝損傷最為常見。該疾病是指抗結(jié)核藥物或其代謝產(chǎn)物所引起的肝細(xì)胞毒性損傷過程，對患者危害較大[2]。目前，多采用藥物治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷[3]，其中甘草酸二銨能夠減少體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生，抑制脂質(zhì)過氧化物的生成，進(jìn)而可發(fā)揮肝臟保護(hù)效應(yīng)[4]。多烯磷脂酰膽堿的主要活性成分為多聚乙酰卵磷脂或多聚磷脂酰膽堿二酰甘油，其化學(xué)結(jié)構(gòu)與內(nèi)源性卵磷脂相同，具有肝臟保護(hù)作用，是臨床常用的護(hù)肝藥物[5]。本研究觀察了多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的療效及血清血紅素加氧酶(heme oxygenase，HO-1)、谷胱甘肽過氧化物酶(glutathione peroxidase，GSH-Px)和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)水平的變化，旨在為臨床治療抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者提供有效的藥物，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年3月～2019年3月我院消化內(nèi)科就診的肺結(jié)核患者78例，男42例，女36例；年齡35～66歲，平均年齡為(50.7±5.0)歲；體質(zhì)指數(shù)(body mass index，BMI)為19～24 kg/m2，平均為(22.5±0.5)kg/m2。均符合《抗結(jié)核藥物性肝損傷診治指南》[6]的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：由其他原因引起的肝損傷，如酒精性/非酒精性脂肪肝、病毒性肝炎和自身免疫性肝病、近期有應(yīng)用過免疫抑制劑治療、凝血功能異常、對本研究藥物具有過敏史、患有嚴(yán)重的血液性疾病、內(nèi)分泌系統(tǒng)疾病、伴有惡性腫瘤、哺乳期或妊娠期婦女、精神障礙者。采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分為對照組39例和觀察組39例，兩組性別、年齡和病情比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者及其家屬簽署知情同意書，本研究經(jīng)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核同意。

1.2 治療方法 給予兩組2HRS(E)Z/4HR化療方案進(jìn)行抗結(jié)核治療，即給予異煙肼(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022350)300 mg口服，1次/d，利福平 (哈藥集團(tuán)制藥總廠，國藥準(zhǔn)字H23021092)450 mg口服，1次/d，吡嗪酰胺(沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字 H21022354)1500 mg口服，1次/d，乙胺丁醇 (沈陽紅旗制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H21022349)750 mg口服，1次/d。在對照組，給予甘草酸二銨膠囊(江蘇潤邦藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20084616)100 mg口服，2次/d，連續(xù)治療12 w；在觀察組，給予多烯磷脂酰膽堿膠囊【賽諾菲安萬特(北京)制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字H20059010】456 mg口服，3次/d，連續(xù)治療12 w。

1.3 血清指標(biāo)檢測 采用ELISA法[7]測定血清白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)、IL-1β和腫瘤壞死因子-ɑ(tumor necrosis factor-ɑ，TNF-ɑ)水平(美國貝克曼庫爾特有限公司)；采用放射免疫法測定血清HO-1、GSH-Px和SOD水平(武漢默沙克生物科技有限公司)。

2 結(jié)果

2.1 兩組血清肝功能指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清肝功能指標(biāo)均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)。

2.2 兩組血清炎性指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清TNF -α和IL-1β水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表2)。

2.3 兩組血清抗氧化應(yīng)激指標(biāo)比較 在治療結(jié)束時(shí)，觀察組血清HO-1和SOD水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表3)。

表1 兩組血清肝功能指標(biāo)比較

表2 兩組血清炎性指標(biāo)比較

表3 兩組血清抗氧化應(yīng)激指標(biāo)比較

3 討論

結(jié)核病是由結(jié)核分枝桿菌感染引起的一種慢性傳染性疾病。據(jù)臨床多項(xiàng)研究調(diào)查顯示[8-10]，抗結(jié)核藥物所致肝損傷的發(fā)生率在2%～10%之間，尤其以吡嗪酰胺、利福平和異煙肼等抗結(jié)核藥物所致肝損傷發(fā)生率較高。在抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者，輕癥者可見轉(zhuǎn)氨酶水平上升，重癥者甚至進(jìn)一步發(fā)展成為肝衰竭、肝硬化，嚴(yán)重威脅患者生命健康[11]。因此，在抗結(jié)核治療的過程給予患者相應(yīng)的護(hù)肝藥物，對減輕患者肝損傷具有十分重要的意義[12]。有關(guān)文獻(xiàn)[13]報(bào)道，應(yīng)用甘草酸二銨可通過抗氧化途徑保護(hù)肝細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu)，促進(jìn)肝細(xì)胞再生，但該藥易致患者產(chǎn)生水腫和頭暈等不良反應(yīng)，影響治療效果。因此，本研究應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物所致的肝損傷患者，進(jìn)一步探討了該藥對抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的治療效果。

多烯磷脂酰膽堿中的活性成分為1,2-二亞酰磷脂膽堿，其能夠替換體內(nèi)的內(nèi)源性磷脂進(jìn)入生物膜，進(jìn)而作為細(xì)胞器膜和肝細(xì)胞膜的修復(fù)物質(zhì)，從而有助于促進(jìn)患者損傷肝細(xì)胞的自我修復(fù)[14]。此外，也有學(xué)者[15]指出，多烯磷脂酰膽堿是肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑的代表性藥物，該藥口服吸收后，可生成易吸收、大劑量的高能多烯磷脂酰膽堿，從而與細(xì)胞器膜、肝細(xì)胞膜結(jié)合，促進(jìn)患者受損肝細(xì)胞膜的修復(fù)，提升酶活力，達(dá)到調(diào)節(jié)患者肝臟能量平衡，促進(jìn)肝臟組織再生，達(dá)到保護(hù)患者肝功能的目的。本研究結(jié)果與上述研究結(jié)果相似，在治療12周后，觀察組患者血清ALT、AST 和GGT水平均顯著低于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，提示給予抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者多烯磷脂酰膽堿治療可明顯提高肝功能恢復(fù)率。

近年來，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激損傷被認(rèn)為是抗結(jié)核藥物引起肝損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，在該過程中抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者體內(nèi)多種細(xì)胞分子被激活，并參與介導(dǎo)抗氧化反應(yīng)以及氧化應(yīng)激損傷過程[16]，主要體現(xiàn)在抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者發(fā)病時(shí)，其血清IL-6、TNF-α和IL-1β水平呈現(xiàn)升高趨勢，而血清HO-1、GSH-Px和SOD水平呈低水平[17]。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在治療12周后，觀察組患者血清TNF-α和IL-1β水平均顯著低于對照組，而血清HO-1和SOD水平均顯著高于對照組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。我們認(rèn)為，多烯磷脂酰膽堿具有抑制炎癥反應(yīng)的作用，可減輕抗結(jié)核藥物對患者造成的肝損傷，同時(shí)也能抑制患者的肝纖維化進(jìn)程，緩解患者肝內(nèi)炎癥反應(yīng)[18]。多烯磷脂酰膽堿能夠保護(hù)對磷脂有依賴性的酶系統(tǒng)，其所含有的磷脂成分具有調(diào)節(jié)抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者體內(nèi)脂質(zhì)代謝，減少脂質(zhì)過氧化物的產(chǎn)生，清除氧自由基的作用[19]，進(jìn)而可減少抗氧化物質(zhì)GSH-Px和SOD的消耗，升高其水平，而抗氧化物質(zhì)GSH-Px和SOD水平與HO-1密切相關(guān)。HO-1是調(diào)節(jié)抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者體內(nèi)膽紅素合成代謝和血紅素分解代謝的誘導(dǎo)酶，在應(yīng)激狀態(tài)下可作為保護(hù)性蛋白被誘導(dǎo)產(chǎn)生，且HO-1被誘導(dǎo)后能夠參與血紅素的代謝，產(chǎn)生膽綠素，進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為膽紅素[20，21]，從而保護(hù)肝細(xì)胞免受損傷。因此，多烯磷脂酰膽堿可通過升高抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者血清HO-1、GSH-Px或SOD水平，發(fā)揮保護(hù)抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者肝細(xì)胞的作用。多烯磷脂酰膽堿能夠通過調(diào)節(jié)膽汁酸代謝基因的表達(dá)來保護(hù)抗結(jié)核藥物所致肝損傷患者的肝細(xì)胞，有助于避免患者肝細(xì)胞受抗結(jié)核藥物的損傷，進(jìn)而可促進(jìn)患者受損的肝細(xì)胞的修復(fù)，避免誘發(fā)其他不良反應(yīng)的發(fā)生[22]，故臨床應(yīng)用的安全性較高。

綜上所述，應(yīng)用多烯磷脂酰膽堿治療抗結(jié)核藥物所致的藥物性肝損傷患者可明顯升高患者血清HO-1和SOD水平，減輕患者氧化應(yīng)激反應(yīng)，并能顯著緩解肝內(nèi)炎癥反應(yīng)，保護(hù)肝功能，臨床應(yīng)用療效顯著，且具有較好的安全性。臨床上，以肺結(jié)核為多見，肺結(jié)核的病期和嚴(yán)重程度、基礎(chǔ)身體狀況和聯(lián)合用藥情況，或藥品質(zhì)量等問題均會(huì)影響抗結(jié)核治療的持續(xù)進(jìn)行和療效。對于體質(zhì)狀況比較差或營養(yǎng)狀況比較差的老年體弱患者，在選擇應(yīng)用藥物聯(lián)合和劑量時(shí)，需綜合考慮各種因素對治療的影響，而給出科學(xué)有效的治療方案。在整個(gè)治療過程中，及時(shí)有效的監(jiān)測對于早期發(fā)現(xiàn)肝損傷非常重要?；颊叩闹委熞缽男砸卜浅Ｖ匾恍┎荒馨磿r(shí)服藥的患者將導(dǎo)致治療失敗和反復(fù)，從而影響最終的抗?jié)辰Y(jié)果。