孫麗娜，顧 靜

非酒精性脂肪性肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是慢性肝病的常見類型之一，包括單純性脂肪肝、非酒精性脂肪性肝炎(non-alcoholic steatohepatitis， NASH)及其相關(guān)的肝硬化[1]。2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus，T2DM)會(huì)導(dǎo)致NAFLD病情惡化，加重NASH和纖維化進(jìn)展，增加肝細(xì)胞癌(hepatocellular carcinoma, HCC)的發(fā)生率[2]。鐵是人體不可或缺的一種微量礦物質(zhì)元素，但過量的鐵可能刺激機(jī)體產(chǎn)生活性自由基，加速機(jī)體氧化應(yīng)激的產(chǎn)生，引起血糖和脂質(zhì)代謝紊亂，進(jìn)而導(dǎo)致肝臟內(nèi)脂肪進(jìn)一步沉積[3]。鐵蛋白是機(jī)體儲存鐵的主要形式，可以作為判斷鐵負(fù)荷是否過量的指標(biāo)。本研究檢測了NAFLD合并T2DM患者血清鐵和鐵蛋白(serum ferritin，SF)水平變化，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2018年1月～2018年12月于華東療養(yǎng)院體檢的NAFLD患者163例(男性113例，女性50例，年齡56.7±9.3歲)；NAFLD合并T2DM患者633例(男性559例，女性74例，年齡63.3±10.5歲)；T2DM患者163例(男性129例，女性34例，年齡51.4±13.8歲)。T2DM診斷符合1999年WHO糖尿病診斷標(biāo)準(zhǔn)，NAFLD診斷符合2010年中華醫(yī)學(xué)會(huì)肝臟病學(xué)分會(huì)脂肪肝與酒精性肝病學(xué)組修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)。排除標(biāo)準(zhǔn)：酒精性、血吸蟲病性和病毒性肝炎等明確病因引起的脂肪肝、惡性腫瘤和缺鐵性貧血或有應(yīng)用鐵劑和急性炎癥等可能影響人體鐵負(fù)荷狀態(tài)的因素。

1.2 檢測與檢查 空腹抽取靜脈血，使用貝克曼Au5400生化分析儀測定血生化指標(biāo)；使用普萊默斯Hbp210柔和層析法測定糖化血紅蛋白(HbA1C)；使用貝克曼DXI800電化學(xué)發(fā)光免疫分析法測定SF；使用膠乳免疫比濁法(積水醫(yī)療)測定超敏C反應(yīng)蛋白(CRP)等；使用PHILIPS-iu22超聲診斷儀行腹部檢查。

2 結(jié)果

2.1 三組血清指標(biāo)比較 NAFLD合并T2DM組血清SF水平顯著高于T2DM組或NAFLD組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05，表1)，血清UA和CRP水平也顯著高于T2DM或NAFLD組(P<0.05，表2)。

表1 三組血清指標(biāo)比較

表2 三組血清指標(biāo)比較

2.2 二分類Logistic多元回歸分析情況 以是否合并T2DM為因變量，將男性比例、TG、UA、SF、ALT、AST、GGT和CRP作為自變量進(jìn)行二分類Logistic多元回歸分析，結(jié)果顯示，血清SF和UA是NAFLD合并T2DM的獨(dú)立預(yù)測因素(P<0.05，表3)。

表3 影響NAFLD合并T2DM的二分類Logistic分析

3 討論

本研究納入NAFLD人群中T2DM患者，發(fā)現(xiàn)合并糖尿病者占比較高。既往研究數(shù)據(jù)顯示，NAFLD患者容易發(fā)生T2DM[4]。研究顯示，T2DM與NAFLD兩者存在共同的發(fā)病機(jī)制，包括遺傳因素、胰島素抵抗、脂肪組織功能失調(diào)、高血糖導(dǎo)致的糖毒性、腸道菌群改變等。本研究發(fā)現(xiàn)NAFLD合并T2DM組SF水平相對于單純T2DM組或單純NAFLD組明顯升高，提示鐵代謝異?？赡茉赥2DM和NAFLD的發(fā)生發(fā)展過程中起著重要的作用。Sumida et al[5]研究發(fā)現(xiàn)SF可以預(yù)測NAFLD患者脂肪性肝炎。韓國一項(xiàng)包含了2410名健康男性的前瞻性研究也發(fā)現(xiàn)，基線SF水平升高是肝脂肪變性的有力預(yù)測因子[6]?？赡艿臋C(jī)制包括鐵催化的羥自由基形成使機(jī)體氧化應(yīng)激水平增加，可能導(dǎo)致全身胰島素抵抗。胰島素抵抗通過激素敏感脂肪酶增強(qiáng)脂肪組織中甘油三酯的脂解作用，導(dǎo)致了大量游離脂肪酸在肝臟內(nèi)堆積[7]，而代償性的高胰島素血癥和相對高血糖又促進(jìn)肝臟的新生脂肪生成和膽固醇的合成，并通過氧化反應(yīng)減少游離脂肪酸的分解代謝，從而導(dǎo)致了NAFLD的發(fā)生和發(fā)展[8]。此外，鐵在肝臟內(nèi)的沉積加劇了氧化應(yīng)激反應(yīng)，后者消耗ATP、NAD和谷胱甘肽，直接損傷肝細(xì)胞內(nèi)DNA、脂質(zhì)和蛋白質(zhì)，從而導(dǎo)致細(xì)胞死亡[9]。

Mateo-Gallego et al[10]發(fā)現(xiàn)，在家族性高脂血癥和高膽固醇血癥患者中SF水平升高。Oshaug A[11]發(fā)現(xiàn)高鐵儲存者血清TG水平顯著高于低鐵儲存者，其機(jī)制可能是鐵儲備過高可以影響胰島素的合成和分泌，引起糖代謝紊亂，從而影響患者的脂質(zhì)代謝，導(dǎo)致血清TG和TC升高，而HDL-C下降[12]。SF水平升高還與CRP存在顯著的相關(guān)性，推測SF可能通過炎癥因子加重胰島素抵抗，引起糖脂、嘌呤等代謝紊亂，最終引起血糖、血脂和尿酸的升高。研究發(fā)現(xiàn)鐵代謝可能與NAFLD嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，其機(jī)制考慮SF升高程度與肝臟脂肪含量相關(guān)。

本研究經(jīng)二分類Logistic多元回歸分析顯示，SF和UA是NAFLD合并T2DM的獨(dú)立預(yù)測因素。目前，已有大量研究表明，肝臟中鐵的蓄積可能導(dǎo)致代謝失衡和肝臟損害。過量鐵沉積、炎癥信號(IL-6)或內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等多種刺激可能導(dǎo)致鐵調(diào)素過度表達(dá)，從而導(dǎo)致巨噬細(xì)胞和肝細(xì)胞中鐵的滯留增加[13]。有人在前瞻性研究中證實(shí)了血清UA是NAFLD發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素[14]。研究還顯示，血清UA與NAFLD之間呈線性反應(yīng)效應(yīng)，即血清UA每升高1 mg，會(huì)導(dǎo)致NAFLD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)增加21%[15]。高尿酸血癥可能通過加重胰島素抵抗，激活氧化應(yīng)激反應(yīng)和破壞NLRP3炎癥小體等機(jī)制促進(jìn)了NAFLD的發(fā)生及發(fā)展[16]。

綜上所述，血清鐵蛋白的升高與NAFLD人群發(fā)生2型糖尿病存在相關(guān)性，血清鐵蛋白水平可能可以作為肝臟損傷的預(yù)測因子和潛在的治療靶點(diǎn)。但本研究作為一項(xiàng)橫斷面研究不能推斷出兩者的因果關(guān)系，且其相關(guān)病因及機(jī)制較為復(fù)雜。因此，我們需要開展更多的臨床試驗(yàn)和基礎(chǔ)研究來進(jìn)一步探究。