李丹 馬金鑫 牛浪 劉鵬飛

患者，女，42歲，因“膽結(jié)石術(shù)后4月，鞏膜黃染1周”入院，于2019年11月18日入住消化內(nèi)科?；颊咦栽V4個月前檢查發(fā)現(xiàn)膽結(jié)石，無明顯癥狀，于志丹縣人民醫(yī)院行腹部B超示：肝囊腫、膽囊增大、結(jié)石性膽囊炎，膽總管上段擴張，管腔內(nèi)強回聲，肝內(nèi)膽管擴張，遂于我院肝膽外科行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)+膽總管切開取石術(shù)+T管引流術(shù)，術(shù)后無特殊不適，1個月前拔出T管，1周前發(fā)現(xiàn)鞏膜黃染，未重視，1 d前鞏膜黃染加重，遂至志丹縣醫(yī)院復(fù)查腹部超聲示：脂肪肝；膽囊切除術(shù)后；肝內(nèi)外膽管擴張，膽總管顯示管腔內(nèi)異常低回聲區(qū)，性質(zhì)待定，請結(jié)合臨床；胰、脾、腎未見異常。自發(fā)病以來患者無惡心、嘔吐，無反酸、噯氣，無嘔血、黑便，無發(fā)冷、發(fā)熱，皮膚鞏膜輕度黃染，睡眠尚可，食納可，大小便基本正常，體質(zhì)量未見明顯減輕。專科查體：皮膚鞏膜輕度黃染，全腹平坦，腹式呼吸存在，未見胃腸型及蠕動波，未見腹壁靜脈曲張，全腹肌軟，右腹壓痛陽性、無反跳痛及肌緊張，1墨菲氏征陰性，肝脾肋下未及，未觸及異常包塊，肝脾腎區(qū)無叩擊痛，移動性濁音陰性，腸鳴音正常，未聞及氣過水聲。入院后血生化檢查：Alb 39.5 g/L，ALT 141 U/L，AST 116 U/L，ALP 366 U/L，GGT 715 U/L，TBil 80.9 μmol/L，DBil 75 μmol/L；尿常規(guī)：膽紅素(2+)；糞常規(guī)：隱血試驗(+)；腫瘤標記物：CA199 65.49 U/mL，CA724 11.44 U/mL。胸部DR：兩肺未見活動性病變，主動脈迂曲增寬； 上腹部MRI+MRCP影像學(xué)表現(xiàn)(見圖1、圖2)：肝臟位置正常，肝實質(zhì)信號均勻，肝內(nèi)膽管未見明顯擴張，肝門部膽管及膽總管內(nèi)可見稍長T1稍長T2信號影，膽囊未見明確顯示，胰腺走行自然，實質(zhì)信號均勻，胰管未見明顯擴張，脾臟不大，信號均勻，脾臟內(nèi)側(cè)緣可見一直徑約2.0 cm的脾樣信號結(jié)節(jié)影。膽囊未見明確顯示，肝內(nèi)膽管擴張，肝門部膽管內(nèi)可見點狀低信號結(jié)節(jié)影，膽總管上段截斷，膽總管顯示不清。診斷：1.肝門部膽管及膽總管異常信號，肝內(nèi)膽管梗阻、擴張，建議增強掃描進一步檢查；2.膽囊未見明確顯示；3.副脾；4.胰腺MR平掃未見明顯異常；5.所掃層面腰椎呈術(shù)后改變。向患者家屬交代病情后行ERCP術(shù)(見圖3)，術(shù)中見左右肝內(nèi)膽管擴張明顯，膽總管擴張約1.2 cm，中下段見充盈缺損影，電刀行乳頭中切開，進取石球囊似可見軟組織，接觸易出血，行膽管隆起活檢術(shù)，置入長約13 cm的圣誕樹支架，見流出膽汁及白色膿液及少量滲血，抽氣退鏡。術(shù)后病理回報：(膽總管)管狀、絨毛狀腺瘤。細胞學(xué)結(jié)果回報：(膽汁)涂片內(nèi)查見呈脫落乳頭狀增生的上皮巢，細胞輕-中度不典型增生，考慮絨毛狀腺瘤。術(shù)后Alb 39.9 g/L，ALT 79 U/L，AST 53 U/L，ALP 359 U/L，GGT 552 U/L，TBil 41.5 μmol/L，DBil 37 μmol/L，轉(zhuǎn)氨酶及膽紅素呈明顯下降，黃疸較前明顯減輕。請外科會診后建議手術(shù)治療，與患者家屬交代病情后轉(zhuǎn)上級醫(yī)院進一步手術(shù)治療。

圖1 患者上腹部MRI 圖2 患者MRCP 圖3 患者ERCP術(shù)中所見

討 論所有類型的肝外膽管良性腫瘤與惡性腫瘤相比都非常罕見，常在膽道手術(shù)中偶然發(fā)現(xiàn)，可發(fā)生于肝外膽道的任何部位，其中腺瘤占良性膽道腫瘤的2/3，肝外膽管腺瘤好發(fā)于中老年人,發(fā)病年齡15～85歲，平均年齡(62.8±15.4)歲，其中男性(61.0±14.4)歲，女性(64.6±16.3)歲[1]。

肝外膽管腺瘤具體發(fā)病原因不詳, 對于其惡性潛能了解有限，也沒有管理指南。目前認為與膽囊結(jié)石對膽道上皮的持續(xù)機械作用有關(guān)，膽胰管匯合異常，胰液膽管逆流會誘發(fā)膽管腺瘤的發(fā)生，在某些情況下也與膽道囊性擴張、膽道先天性異常(如膽總管囊腫)、膽道炎癥過程有關(guān)[2]。本例患者曾行腹腔鏡下膽囊切除術(shù)+膽總管切開取石術(shù)+T管引流術(shù)，術(shù)中未發(fā)現(xiàn)膽總管腺瘤存在，術(shù)后長期T管引流，可能與膽道長期炎癥刺激有關(guān)，不排除術(shù)中漏診可能。肝外膽管腺瘤具有惡變傾向, 可以發(fā)展成乳頭瘤病或腺癌,被視為癌前病變，癌變發(fā)生率較高，但從腺瘤轉(zhuǎn)化到癌的風(fēng)險尚未確定，Kim等[3]認為雖然膽道和消化道的腺瘤并不同時存在，但是膽總管遠端的管狀-絨毛狀腺瘤可能是通過與消化道相似的機制發(fā)展起來的，并支持腺瘤-癌序列的存在，腺瘤大于2 cm、寬蒂或廣基、細胞有異型，尤其是乳頭狀腺瘤時應(yīng)多考慮腺癌的可能。

肝外膽管腺瘤源自上皮內(nèi)層的導(dǎo)管,組織學(xué)上主要分為絨毛狀、管狀或管狀-絨毛狀混合型腺瘤,以絨毛狀腺瘤多見，多數(shù)為單發(fā)，少數(shù)為多處孤立性病灶[4]。其中絨毛狀指的是指狀或葉狀的上皮突起，絨毛狀腺瘤具有75%以上的絨毛狀特征，管狀-絨毛狀腺瘤有25%～75%的絨毛狀特征，少于25%的絨毛特征提示管狀腺瘤，與其他類型的腺瘤相比，具有絨毛狀特征的腺瘤可能與較晚期的瘤變或異型增生的輕度增加有關(guān)[5]。本病例中患者為膽總管管狀-絨毛狀腺瘤，管狀-絨毛狀腺瘤通常位于結(jié)腸和直腸，較少見于小腸，膽總管中極為罕見，由于它們的解剖位置，大小通常在直徑1～3 cm之間，所以臨床上常被忽視為膽道梗阻的原因，并與膽管癌、淋巴瘤和類癌等其他惡性病變混淆[6]。

肝外膽管腺瘤臨床表現(xiàn)、查體、實驗室檢查基本相似, 主要為梗阻性黃疸表現(xiàn)，另外，它們在膽道影像學(xué)上、甚至是剖腹探查手術(shù)時的表現(xiàn)上也相似,所以術(shù)前明確診斷十分困難,一般經(jīng)術(shù)后病理診斷確診，且良性膽道腺瘤與惡性腫瘤的鑒別僅通過影像學(xué)檢查是困難的。EZH2和p16INK4a的免疫組化染色有助于膽管腫瘤病變的鑒別診斷，EZH2在膽管細胞癌中均有表達，而在膽管腺瘤和膽管反應(yīng)中未見表達，相反，p16INK4a在大多數(shù)膽管腺瘤和所有膽管反應(yīng)中均有表達，而在膽管細胞癌中幾乎未見表達[7]。CD10在肝外膽管良、惡性病變的鑒別診斷中也有一定價值[8]。58%的腺瘤中檢測到β-連環(huán)蛋白突變，在侵襲性癌癥中很少見，TP53突變在腺瘤中很少見，但在扁平型異型增生和侵襲性癌中很常見[9]。肝外膽管腺瘤腹部超聲、CT、MRI檢查病灶多偏心膨脹性生長, 無明顯膽管壁增厚, 邊界清, 邊緣毛糙, 多伴有膽管擴張，MRI在T2WI呈等或稍高信號為其較為特征的表現(xiàn)，MRCP在顯示膽道梗阻的存在和程度方面具有良好的整體敏感性和特異性，其主要優(yōu)點是無創(chuàng)性[10]。在有充盈缺損或膽管阻塞的患者的鑒別診斷中應(yīng)考慮到肝外膽管腺瘤，超聲內(nèi)鏡也是一種安全而有用的診斷方法[11]。膽道鏡檢查也可以直接觀察病變的位置、大小、范圍、境界及程度, 還可以多點取材送病理組織檢查, 提供病變的詳細信息，如果確認為良性病變, 合適的病例可以選擇鏡下治療,在診斷的同時完成治療，膽道鏡可見管狀腺瘤呈圓形光滑息肉樣病灶, 乳頭狀腺瘤為光滑的膽管黏膜存在較小的乳頭樣病灶,乳頭間間隙大,常見到管徑漸細的膽管梗阻[4]。此外，ERCP可以檢查膽道和胰管，并在術(shù)前進行切除活檢和細胞刷, 從而獲得病理學(xué)或脫落細胞，且能直觀和準確地顯示膽管腫瘤部位、大小及病變侵犯膽管的范圍,還能區(qū)分腫瘤、結(jié)石還是炎癥引起的膽道梗阻,診斷準確率在90%以上；ERCP術(shù)中可見膽管樹廣泛擴張, 膽管壁不規(guī)則,呈天鵝絨或鋸齒樣充盈缺損,膽管腔內(nèi)團塊導(dǎo)致的完全或部分膽管梗阻；近年膽管刷細胞學(xué)在臨床上被廣泛采用，它可以與內(nèi)鏡下引流術(shù)同時進行，而且并發(fā)癥少，在診斷和評估良惡性狹窄中具有重要作用，但靈敏度較低，研究報道刷細胞學(xué)的敏感性為20%～70%，其敏感性隨著狹窄長度、膽紅素水平和白細胞計數(shù)的增加而增加，刷細胞學(xué)敏感性表現(xiàn)獨立于惡性腫瘤類型，因此，如果嚴重黃疸患者高度懷疑有惡性疾病，建議在常規(guī)檢查如刷式細胞學(xué)檢查之外，還應(yīng)進行病理檢查[12-13]。

對于肝外膽管管狀-絨毛狀腺瘤，目前尚無明確的治療策略，具有惡變風(fēng)險，大多數(shù)患者術(shù)后短期效果良好，但無論是發(fā)病時還是隨訪時，都發(fā)現(xiàn)了某些惡性腫瘤和綜合征的相關(guān)性，包括加德納氏綜合征、家族性息肉病或壺腹周圍癌。因此，當診斷出肝外膽管腺瘤時，應(yīng)采取積極的外科手術(shù)干預(yù)并密切術(shù)后監(jiān)測，主要以胰十二指腸切除或Whipple手術(shù)為主[1]。1992年，Sturgis等[14]首次報道了高危的膽總管小管狀-絨毛狀腺瘤患者，內(nèi)鏡下切除是最好的治療方法，但復(fù)發(fā)的風(fēng)險很高。其他的治療如局部切除，應(yīng)在良性腫瘤的高?；颊咧羞M行。Ariche等[15]提出切除游離邊緣的膽總管，并對位于膽總管中段的腫瘤進行肝十二指腸韌帶淋巴結(jié)清掃是較為合適的治療方案，如懷疑有惡性腫瘤或腫瘤>2 cm，則需行根治性切除。如果膽總管腺瘤的性質(zhì)和范圍提示為良性腫瘤，且無淋巴結(jié)腫大，術(shù)前可考慮使用十二指腸保留胰頭切除術(shù)(DPPHR)治療膽總管腺瘤[3]。當同時伴肝內(nèi)膽管腺瘤時，可采用肝移植治療[16]。

目前為止，內(nèi)鏡下治療肝外膽管腺瘤由于其復(fù)發(fā)率高，只有少數(shù)患者內(nèi)鏡治療成功，因此病例報道較少。

ERCP除在肝外膽管腺瘤診斷中有著重要作用外,對于不愿進行外科手術(shù)或存在相關(guān)手術(shù)禁忌的患者可行膽道支架置入術(shù)、局部射頻消融等治療，從而解除膽道梗阻、引流膽汁、減輕膽管炎癥。Prachayakul等[17]報道1例膽總管腺瘤患者置入一個10-Fr的塑料支架進行膽道引流后，二次手術(shù)過程中腺瘤消失，僅殘留小潰瘍，猜想可能來自塑料支架的壓力導(dǎo)致了腺瘤蒂部壞死。Bendezú-García等[18]內(nèi)鏡下成功治療1例膽總管管狀-絨毛狀腺瘤患者，隨訪無復(fù)發(fā)，認為獲得技術(shù)成功的關(guān)鍵是通過乳頭(乳頭成形術(shù)+支架)良好的可視化，以及在球囊的幫助下使用息肉切除圈套器。一項前瞻性研究壺腹腫瘤內(nèi)鏡乳頭切除術(shù)后膽內(nèi)腺瘤殘留的患者ERCP過程中行射頻消融，單次治療12個月后異型增生根除率為70%，且安全性較好,認為內(nèi)鏡乳頭切除術(shù)后殘余膽管內(nèi)異型增生射頻消融術(shù)可作為手術(shù)的替代方案[19]。膽總管腺瘤術(shù)后射頻消融治療成功案例較少報道，因此膽管內(nèi)射頻消融術(shù)作為手術(shù)治療方案的替代方案還需進一步討論。圈套息肉切除術(shù)聯(lián)合氬離子束凝固術(shù)(APC)也是合理的姑息治療，因為它可以緩解阻塞，保持膽總管的通暢并避免使用多次ERCP[20]。因此，當常規(guī)影像學(xué)檢查不能明確病因,且不能選擇外科手術(shù)時，ERCP作為一種重要技術(shù)手段,能很好地診斷并緩解患者的臨床癥狀。

本例患者經(jīng)ERCP術(shù)發(fā)現(xiàn)并通過病理診斷膽總管管狀-絨毛狀腺瘤,同時行支架置入術(shù)緩解膽道梗阻,改善梗阻性黃疸?；颊呦的懣偣芄軤?絨毛狀腺瘤,伴輕-中度不典型增生,不排除惡變可能,因此癥狀緩解后需進一步手術(shù)治療,提高治療效果。該病例證明了ERCP術(shù)在膽總管良性病變診斷與治療中的重要意義。隨訪過程中發(fā)現(xiàn)腺瘤轉(zhuǎn)為惡性，在上級醫(yī)院行腫瘤局部切除術(shù)，2個月后復(fù)查腫瘤轉(zhuǎn)移至卵巢，該病例也證實了肝外膽管腺瘤具有明顯惡變傾向,在梗阻性黃疸病例中應(yīng)考慮到該病可能，且一經(jīng)診斷應(yīng)盡早手術(shù)治療。

肝外膽管腺瘤在臨床工作中罕見，因此臨床及影像科醫(yī)師對其缺乏認識。肝外膽管腺瘤的管理面臨的挑戰(zhàn)有兩個方面。首先是診斷上的挑戰(zhàn)，因為許多腺瘤可以模仿膽管結(jié)石，特別是當它們表現(xiàn)為膽管炎和膽道擴張時。其次，對于肝外膽管腺瘤，目前尚無明確的治療策略，它們被認為是癌前病變，在膽道腫瘤中可能存在腺瘤-癌序列，目前認為手術(shù)切除是最合適的治療方法，內(nèi)鏡下切除復(fù)發(fā)率較高，如何降低內(nèi)鏡下切除復(fù)發(fā)率也是我們需要思考的問題。通過對該例膽總管管狀-絨毛狀腺瘤患者的報道及相關(guān)文獻學(xué)習(xí)，提高廣大醫(yī)務(wù)工作者對肝外膽管腺瘤的認識及診療。