王宇 董春玲 俞伊利 顧宏圖 趙長青 慕永平 袁繼麗 呂靖 陶艷艷 劉成海

食管胃靜脈曲張(esophageal gastric varices，EGV)是肝硬化患者嚴重的并發(fā)癥之一。及時了解肝硬化患者的EGV程度，對于降低門靜脈壓力，預防上消化道出血有重要意義。吲哚菁綠(ICG)清除試驗作為一種床旁、實時、無創(chuàng)、動態(tài)反映肝臟儲備功能的檢測方式已應用于臨床肝儲備功能評價[1]。本研究對151例肝硬化患者進行了ICG血漿清除率(ICG-K)、ICG 15 min 滯留率( ICG retention at 15 minutes， ICG-R15)和有效肝血流量( effectivehepatic blood flow，EHBF)檢測，分析其結果與EGV程度的關系，以明確中或重度EGV的危險因素，為肝硬化門脈高壓致食管胃靜脈曲張的不同程度分級提供非侵入性診斷評價依據(jù)。

資料與方法

一、一般資料

上海中醫(yī)藥大學曙光醫(yī)院肝硬化科2018年10月至2020年1月住院治療肝硬化患者151例，其中男95例，女56例，年齡30～84歲，平均年齡58歲。EGV的診斷及程度分級根據(jù)《消化道靜脈曲張及出血的內鏡診斷和治療規(guī)范試行方案(2009)》[2]、《Baveno Ⅵ共識(2015)》[3]、《肝硬化門靜脈高壓食管靜脈曲張出血的防治指南(2015)》[4]。排除：肝惡性腫瘤、急性膽管炎、梗阻性黃疸、門靜脈栓塞、房顫或心率過慢無法完成ICG檢測者，布加綜合征患者和妊娠及哺乳期婦女。其中病毒性肝硬化67例，酒精性肝硬化13例，原發(fā)性膽汁性肝硬化15例，自身免疫性肝炎后肝硬化3例，藥物損傷后肝硬化3例，混合性肝硬化13例，不明原因肝硬化31例，血吸蟲性肝硬化6例。其中無或輕度靜脈曲張患者共44例，中或重度靜脈曲張患者107例。本研究經上海中醫(yī)藥大學附屬曙光醫(yī)院倫理委員會審核批準(2017-560-43)，患者均簽署知情同意書。

二、檢測方法

1.吲哚菁綠清除試驗：使用日本光電工業(yè)株式會社生產的DDG-3300K分析儀及其配套分析軟件檢測ICG-K、EHBF和ICG-R15。取患者空腹外周靜脈血測定血紅蛋白值，測量身高、體質量，將上述指標輸入肝臟儲備功能分析儀?；颊咴诳崭? h后，安靜狀態(tài)下平臥，將DDG-3300K 檢查儀的鼻感光探頭連接于患者鼻翼內側。將吲哚菁綠按照0.5 mg/kg，用滅菌用水配成50 mg/L溶液，自一側肘正中靜脈在5～10 s內均勻快速注入。測定ICG-K、ICG-R15和EHBF。

2.計算肝硬化患者APRI及MELD評分：APRI=(AST/ULN)×100/PLT(109/L)，ULN 為正常值上限，按 40 U/L計算；MELD=3.8 ln[膽紅素( mg/dl)]+11.2 ln(國際標準化比值) +9.6 ln[肌酐(mg/dl)]+6.4(病因: 膽汁性或酒精性0，其他1)。

3.胃鏡檢測：按EV形態(tài)及出血危險程度分輕、中、重3級。輕度(G1)為曲張靜脈呈直線形(D0.3)，無紅色征；中度(G2)為食管靜脈曲張呈直線形或略有迂曲，有紅色征(D0.3)或食管靜脈曲張呈蛇形迂曲隆起但無紅色征(D0.5)；重度(G3)為食管靜脈曲張呈串珠狀、結節(jié)狀(D1.0)或瘤狀(D1.5)，無論是否有紅色征。

三、統(tǒng)計分析

結 果

一、不同程度食管胃底靜脈曲張肝硬化患者臨床指標比較

無或輕度EGV的ICG-R15、門靜脈直徑(PVD)、Chid-Pugh評分、MELD評分、APRI評分、TBil、PT、INR均低于中或重度EGV組，而ICG-K值、EHBF、Alb、PLT均大于中或重度EGV組，兩組間差異均有統(tǒng)計學意義(均P<0.05)，見表1。

表1 不同食管胃底靜脈曲張肝硬化患者的臨床指標比較

二、EGV危險因素分析

將上述差異有統(tǒng)計學意義的指標納入二元logistic回歸模型進行分析， 結果顯示，ICG-K、ICG-R15、PVD、Chid-Pugh評分是中或重度EVG的獨立危險因素且與EGV嚴重程度呈正相關(均P<0.05)見表2。其中具有較高診斷效能的ICG-R15的診斷界值為19.650(%)，敏感度為0.729，特異度為0.955。

表2 Logistic回歸分析EGV的危險因素

三、各指標診斷EGV效能比較

ICG-K、ICG-R15、PVD、Chid-Pugh評分的AUC、敏感度、特異度、準確度、95% 可信區(qū)間見表3。

表3 ICG-K、ICG-R15、PVD、Chid-Pugh評分診斷肝硬化EGV的效能

討 論

肝硬化肝小葉及血液循環(huán)改建,使患者出現(xiàn)肝臟儲備功能降低和門脈高壓,隨著病情進展而逐漸加重。每年有15%～20%的肝硬化患者因食管靜脈曲張而發(fā)生上消化道出血，其中20%～30%的患者在頭4～6周內因出血而死亡[5]。Mandal等[6]報道肝硬化患者中有靜脈曲張的占75.6%，其曲張風險與Child-Pugh分級呈正相關， Child-Pugh-C級的靜脈曲張比CTP-B級多1.43倍。國外有研究報道無靜脈曲張的患者平均PVD為(10.800±1.140) mm，而具有靜脈曲張的患者的平均PVD為(13.731±1.061)mm，(P<0.01)[7]?！陡斡不T靜脈高壓癥食管、胃底靜脈曲張破裂出血診治專家共識(2019版)》[8]推薦非選擇性β受體阻滯劑應用于肝硬化伴中、重度食管胃底靜脈曲張的一級預防。

吲哚菁綠清除測試、Chid-Pugh、MELD和MELD-Na均可為短期和中期失代償肝硬化患者的病死率提供可靠的預測[9]。與Child-Pugh分級、MELD 評分相比，吲哚菁綠清除試驗可以更準確、靈敏地反映肝功能狀態(tài)，對肝硬化預后的評估具有更高的敏感度及特異度[10]。其中ICG-R15能夠識別出必須進行內窺鏡檢查的晚期肝病患者，并可篩查在代償期肝硬化中存在的EGV患者[11]。

通常，肝硬化伴EGV的無創(chuàng)預測多選用血小板計數(shù)、脾臟直徑、脾硬度等，而對于肝臟本身儲備功能關注不足。研究顯示，與未發(fā)生EGV的患者相比，與發(fā)生EGV的患者PVD和充血指數(shù)(CI)較高[12]。本研究發(fā)現(xiàn)，PVD和肝臟儲備功能即吲哚菁綠清除試驗中的ICG-K、ICG-R15值和Chid-Pugh評分是中或重度EGV的獨立危險因素，但由于樣本量少且兩組樣本量分布不均衡，結果的準確性尚需經大樣本研究證實。本研究中APRI評分顯示出組間差異性，隨著靜脈曲張程度的加重，APRI數(shù)值也在不斷增大，驗證了該模型對預測食管靜脈曲張程度具有重要臨床價值。內窺鏡檢查和(或)其他腹部門體側支靜脈曲張的存在能證實門靜脈高壓癥的診斷。在排除了門靜脈血栓等影響因素后，發(fā)現(xiàn)同是門脈高壓癥的PVD與EGV程度亦存在著正相關，以此推測肝硬化患者中或重度EGV的發(fā)生，可能與其肝臟儲備功能逐漸下降及門脈壓升高有關系，如Chid-Pugh評分、ICG-K、ICG-R15反映肝臟儲備功能的指標均有顯著差異。其中ICG-R15對診斷中或重度EGV的診斷界值為19.650，其敏感度和特異度分別為0.729、0.955。

綜上所述，ICG-R15、PVD、Child-pugh評分與EGV嚴重程度具有較高的一致性，可以用于評價EGV嚴重程度的分級，ICG-R15對EGV中或重程度的分級均有較好診斷價值，可作為侵入性胃鏡評估的補充參考，并能為EGV的一級預防提供臨床依據(jù)。