朱海濤，唐開(kāi)發(fā)，劉仲偉，陳國(guó)強(qiáng)

近年來(lái)嬰幼兒食物過(guò)敏(food allergy，F(xiàn)A)的發(fā)生率逐漸增加，日益發(fā)展為嚴(yán)重公共衛(wèi)生問(wèn)題，而越來(lái)越受到人們的重視[1-2]。FA是機(jī)體攝入外源性蛋白后由免疫機(jī)制介導(dǎo)的變態(tài)反應(yīng)，可累及不同的靶器官，引起全身各個(gè)系統(tǒng)的臨床癥狀(如過(guò)敏性皮炎、血管神經(jīng)性水腫、腹痛、腹瀉、鼻炎、慢性咳嗽、營(yíng)養(yǎng)不良、偏頭痛及過(guò)敏性休克等)，給患兒及家庭帶來(lái)巨大的心理壓力和經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。新近研究表明，過(guò)敏性疾病與自身免疫性疾病(autoim-mune disease，AID)存在共同的基因易感性位點(diǎn)及通路，可能共享致病機(jī)制[3]。此外，過(guò)敏原(核桃抗原)或可通過(guò)“肇事逃逸”(hit-and-run)機(jī)制啟動(dòng)自身抗體的發(fā)育[4]。提示FA可能與AID的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

目前FA的經(jīng)典治療方法是嚴(yán)格飲食回避。但實(shí)際日常生活中很難做到絕對(duì)的飲食回避，且長(zhǎng)期飲食回避可能增加意外攝入致敏原時(shí)誘發(fā)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的風(fēng)險(xiǎn)；此外，如食物過(guò)敏原為生長(zhǎng)發(fā)育所需重要營(yíng)養(yǎng)要素, 可因長(zhǎng)期避免攝入而導(dǎo)致蛋白質(zhì)-能量營(yíng)養(yǎng)不良，甚至引發(fā)心理疾患。傳統(tǒng)皮下注射免疫療法(subcutaneous immune therapy，SCIT)[5]、舌下免疫療法(sublingual immunotherapy，SLIT)[6]、抗IgE單克隆抗體療法(如新型生物制劑XOLAIR Omalizumab，奧馬珠單抗)[7-8]則分別因全身不良反應(yīng)發(fā)生率高、療效欠佳、經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)重等不良因素，目前難以臨床大規(guī)模普及應(yīng)用。

口服免疫治療(oral immunotherapy，OIT)是指將使患兒發(fā)生過(guò)敏的食物作為抗原，從極低劑量開(kāi)始口服，以后逐漸、緩慢增大劑量直至此類食物的日常攝入量，并維持一段時(shí)間，從而刺激機(jī)體形成對(duì)該抗原無(wú)應(yīng)答狀態(tài)，即口服耐受(oral toler-ance，OT)。從理論上來(lái)說(shuō)。OIT可以發(fā)展成對(duì)任何通過(guò)口服而激活免疫系統(tǒng)的物質(zhì)都產(chǎn)生耐受，因此，如果能夠成功誘導(dǎo)免疫耐受，將對(duì)預(yù)防和治療其他變態(tài)反應(yīng)性疾病、炎性/自身免疫性疾病及抑制移植后免疫排斥反應(yīng)的發(fā)生等都具有十分重要的指導(dǎo)意義[9-10]。

1 OIT研究概況

OIT治療FA的理念最早可以追溯到1908年，Schofield利用口服生蛋清的方法，成功地使1例對(duì)雞蛋過(guò)敏的患兒脫敏。隨著FA患者的日漸增多，食物特異性免疫療法(food-specific immunotherapy)于上世紀(jì)90年代再次興起。2006年報(bào)道了2例成功對(duì)花生脫敏的OIT治療案例[11]。2009年發(fā)布的首次開(kāi)放式臨床試驗(yàn)表明，利用花生OIT可有效地使絕大多數(shù)(27/29，約93%)花生過(guò)敏兒童達(dá)到臨床脫敏；該療法安全性良好，觀察期內(nèi)未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生[12]。OIT可以加速食物的自然耐受過(guò)程、提高患者可耐受劑量；從而達(dá)到脫敏保護(hù)，誘導(dǎo)長(zhǎng)期、特異性無(wú)應(yīng)答及降低意外暴露風(fēng)險(xiǎn)的作用。OIT一般選擇癥狀明顯且難以自然緩解的FA患兒進(jìn)行干預(yù)；研究最多的食物是牛奶、雞蛋和花生，小麥、椰子、魚(yú)類等也有報(bào)道；受試人群包括幼兒、兒童、青少年及成人；基于安全因素考慮，多數(shù)研究排除了有中重度持續(xù)性哮喘、嗜酸性食管炎、嗜酸性胃腸炎等疾病的患者[13]。

在OIT進(jìn)程中，食物以天然或加工形式逐漸增量攝入，目的是建立對(duì)致敏物的永久耐受性。具體治療方案可能存在較大區(qū)別，但通常包括初始快速劑量增加期(initial rapid dose escalation day)、逐次增量階段(build up phase)、維持階段(maintenance phase)(圖1)。

在初始快速劑量增加期，受試者需在臨床監(jiān)護(hù)條件下攝入擬脫敏食物，通常以低于過(guò)敏閾值劑量起步(通常為mg)，短期內(nèi)快速增量，一般于當(dāng)日達(dá)到個(gè)人可耐受量(tolerated dose)。隨后進(jìn)入逐次增量階段，以個(gè)人耐受劑量為基準(zhǔn)，連續(xù)逐漸遞增,每1～2周遞增1次，直到達(dá)到設(shè)定的目標(biāo)劑量(targeted dose)或最大耐受量(highest tolerated dose)；一般于逐次增量階段的末期，受試者可達(dá)到脫敏狀態(tài)。在維持期階段，要求受試者每天或每周攝入目標(biāo)維持劑量的致敏性食物，維持?jǐn)?shù)月至數(shù)年。干預(yù)期間還應(yīng)密切注意受試者有無(wú)不良反應(yīng)發(fā)生。治療期結(jié)束數(shù)周后(一般4～12周)，以是否成功通過(guò)口服食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge，OFC)評(píng)估OIT的療效，進(jìn)而區(qū)分是暫時(shí)性脫敏(short-term desensitization)(即過(guò)敏閾值升高/暫時(shí)性臨床無(wú)反應(yīng))還是持續(xù)無(wú)應(yīng)答(sustained unresponsiveness，SU)(圖1)。雖然SU常被視為OT的代名詞，但現(xiàn)有的臨床試驗(yàn)尚未完全證實(shí)OIT可誘導(dǎo)真正意義的永久性口服耐受(permanent oral tolerance，pOT)。一般認(rèn)為，OIT持續(xù)時(shí)間越長(zhǎng)、受試者獲得的免疫耐受性越好，延長(zhǎng)OIT治療時(shí)程是實(shí)現(xiàn)SU的必要條件[14]。

圖 1 口服免疫治療的經(jīng)典流程

2 OIT的機(jī)制

OT是指通過(guò)口服抗原而在腸道黏膜免疫中誘導(dǎo)的一種特殊類型的外周耐受，即經(jīng)腸黏膜進(jìn)入的蛋白質(zhì)抗原導(dǎo)致的全身對(duì)該抗原的無(wú)應(yīng)答狀態(tài)；主要由人體的腸道相關(guān)淋巴系統(tǒng)(gut-associated lymphoid system，GALS)來(lái)建立。當(dāng)消化道黏膜屏障功能受損或和產(chǎn)生炎癥反應(yīng)時(shí)，OT的形成可受到破壞。此時(shí)，腸道上皮細(xì)胞釋放炎性因子/信號(hào)，包括白介素-25(interlukin-25，IL-25)、白介素-33(interlukin-33，IL-33)、胸腺基質(zhì)淋巴生成素(thymic stromal lymphopoietin，TSLP)等，以激活樹(shù)突狀細(xì)胞(dendritic cell，DC)；攝入的食物抗原經(jīng)腸道抗原提呈細(xì)胞(antigen presenting cell，APC)(即活化DC)加工處理，通過(guò)主要組織相容性復(fù)合體(major histocompatibility complex，MHC)-肽復(fù)合物、共刺激分子及細(xì)胞因子的共同作用，激活并誘導(dǎo)輔助性T細(xì)胞(T helper cell，Th)分化為2型輔助性細(xì)胞(T helper cell type 2，Th2)或?yàn)V泡輔助性T細(xì)胞(T follicular helper cells，Tfh)；進(jìn)而誘發(fā)Th2型因子釋放(IL-4、IL-13、IL-5與IL-9等)，B細(xì)胞/漿細(xì)胞分化，特異性IgE抗體產(chǎn)生及肥大細(xì)胞/嗜堿性粒細(xì)胞脫顆粒等一系列過(guò)敏反應(yīng)[15-16]。通過(guò)抑制抗原特異性Th2細(xì)胞、促進(jìn)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(regulatory T cell，Treg)分化可誘導(dǎo)OT產(chǎn)生[17]。

目前OIT的確切機(jī)制仍不十分清楚，一般認(rèn)為OIT是通過(guò)利用OT途徑，引起受試者在攝入食物致敏原的過(guò)程中機(jī)體(腸道局部/全身系統(tǒng))發(fā)生免疫學(xué)轉(zhuǎn)變，從而減輕或抑制過(guò)敏反應(yīng)[18]。眾多研究顯示OIT干預(yù)后主要的免疫學(xué)變化為：(1)肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞反應(yīng)活性降低；(2)抗原特異性Th2細(xì)胞的活性與克隆擴(kuò)增下降，伴隨血清食物特異性免疫球蛋白E(immuno-globulin E，IgE)水平先升高后下降，血清、唾液中食物特異性免疫球蛋白G4(immunoglobulin G4，IgG4)、免疫球蛋白A(immunoglobulin A，IgA)均升高；(3)誘導(dǎo)調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(induced regulatory T cell，iTreg)活化及增殖[12, 19-20]。肥大細(xì)胞與嗜堿性粒細(xì)胞是直接效應(yīng)細(xì)胞，其活性降低與Tregs的誘導(dǎo)產(chǎn)生、Th2細(xì)胞活性及數(shù)量的變化密切相關(guān)。

iTregs是在小劑量抗原或免疫抑制性細(xì)胞因子誘導(dǎo)下由外周幼稚T細(xì)胞發(fā)育而成，被認(rèn)為在誘導(dǎo)OT過(guò)程中起著核心作用[14, 21-22]。OIT進(jìn)程中，消化道攝取的食物致敏原可誘導(dǎo)GALS組織中Treg活化并分泌白介素-10(interlukin-10，IL-10)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(transforming growth factor-β, TGF-β)，以減少Th 2細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子(如IL- 4、IL- 5、IL- 13)刺激B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE，并誘導(dǎo)IgA、IgG 4等抗體分泌以拮抗IgE致敏作用。Treg同時(shí)可分泌多種抑制性分子，諸如細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)抗原4(cytotoxic T lymphocyte associated antigen-4，CTLA-4)和程序性死亡因子1(programmed cell death 1，PD-1)；CTLA4可使效應(yīng)T細(xì)胞缺乏第二信使信號(hào)而發(fā)生免疫失能(T cell anergy)，PD-1可抑制T細(xì)胞的增殖及誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而促進(jìn)免疫耐受的產(chǎn)生。在多個(gè)動(dòng)物FA模型及臨床研究中[17, 23]，隨之致敏閾值的提高，OIT可導(dǎo)致IL-10、TGF分泌型iTreg與天然調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(natural regulatory T cells, nTregs)的顯著增加。但nTregs在OIT中的具體作用也存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)關(guān)于花生OIT的臨床研究中顯示，治療組中受試者的iTregs數(shù)量及IL-10表達(dá)水平較干預(yù)前顯著增加；而nTregs細(xì)胞數(shù)量在治療、對(duì)照組中各觀察時(shí)點(diǎn)無(wú)顯著變化[24]。在OIT中，關(guān)于nTreg的具體作用及其與iTreg的相互關(guān)系仍需深入研究來(lái)闡釋。此外，叉頭樣轉(zhuǎn)錄因子3(forkhead box protein 3，F(xiàn)oxP3)基因位點(diǎn)甲基化水平具有調(diào)控iTregs活性的作用[25]。研究表明，OIT受試者的SU狀態(tài)與FoxP3低甲基化水平密切相關(guān)，iTregs表觀遺傳學(xué)變化可作為OIT療效預(yù)測(cè)與評(píng)估的有效標(biāo)記[24]。

新近研究表明，在FA進(jìn)程中，Th2A細(xì)胞處于重要的核心地位[26]。Th2A細(xì)胞屬于Th2亞群，分子表型為CD4+CRTh2+CD161+CD49d+CD27-CD45RB-。Th2A細(xì)胞只參與過(guò)敏反應(yīng)，在非過(guò)敏個(gè)體中幾乎不存在。OIT脫敏治療成功后，受試者體內(nèi)抗原特異性Th2A細(xì)胞大量減少[27]，這可能是OIT產(chǎn)生脫敏療效的重要機(jī)制。Th2A可作為評(píng)估與預(yù)測(cè)OIT臨床療效的一個(gè)有效指標(biāo)。后續(xù)深入研究Th2A產(chǎn)生及調(diào)控的機(jī)制，將大大有助于誘導(dǎo)長(zhǎng)期穩(wěn)定的SU。

基于既往大量研究[12, 28-30]，分析推測(cè)，對(duì)于FA患兒，在OIT的早期啟動(dòng)階段，首次低劑量食物變應(yīng)原暴露(攝入)可強(qiáng)化機(jī)體致病效應(yīng)器反應(yīng)，增強(qiáng)促炎細(xì)胞與B細(xì)胞的致病活性，刺激B細(xì)胞產(chǎn)生特異性IgE(IgE水平升高)；同時(shí)誘導(dǎo)抑制性環(huán)境以阻礙外周(腸道)Treg細(xì)胞的早期活化。隨著OIT劑量的增加，持續(xù)的過(guò)敏原-IgE復(fù)合物、食物特異性Th2細(xì)胞刺激反應(yīng)可觸發(fā)反向免疫調(diào)節(jié)[31]。這些免疫變化又通過(guò)降低Th2A細(xì)胞活性，促進(jìn)iTreg分化/生成以及調(diào)節(jié)IgE/IgG4比例變化(IgE水平降低，IgG4表達(dá)升高)，促使機(jī)體進(jìn)入脫敏狀態(tài)。此時(shí)，當(dāng)干預(yù)中斷或停止，OIT臨床獲益可能會(huì)顯著降低。一旦達(dá)到特定的激活閾值并觸發(fā)選擇性的T細(xì)胞耗竭/清除-偏移效應(yīng)反應(yīng)，便進(jìn)入OIT鞏固期。在OIT維持期階段，長(zhǎng)時(shí)間、持續(xù)性過(guò)敏原刺激，可在Treg細(xì)胞分化進(jìn)程中增強(qiáng)Foxp3位點(diǎn)的表觀遺傳修飾效應(yīng)，這與SU的維持密切相關(guān)。需要注意的是，誘導(dǎo)建立OT的免疫學(xué)機(jī)制十分復(fù)雜，涉及眾多免疫細(xì)胞(調(diào)節(jié)性B細(xì)胞、DC細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、先天淋巴樣細(xì)胞、骨髓衍生抑制細(xì)胞等)及各種細(xì)胞因子，腸道菌群結(jié)構(gòu)其代謝產(chǎn)物，黏膜及組織上皮細(xì)胞屏障，抗原的理化性狀、劑量及刺激的持續(xù)時(shí)間等各個(gè)方面。深入研究各因素在OT誘導(dǎo)過(guò)程中的具體作用，有利于建立安全高效、個(gè)體化OIT方案，為誘導(dǎo)長(zhǎng)期耐受奠定基礎(chǔ)。

3 OIT相關(guān)臨床研究

目前大多數(shù)的OIT臨床試驗(yàn)主要聚集于牛奶、雞蛋、花生這3類常見(jiàn)的過(guò)敏原。

3.1 OIT在牛奶蛋白過(guò)敏中的應(yīng)用

近10余年的隨機(jī)對(duì)照研究顯示出OIT對(duì)牛奶蛋白過(guò)敏患兒的治療有效性和安全性[32]。Mori等[33]于2017年報(bào)道了一項(xiàng)隨訪長(zhǎng)達(dá)10年的牛奶O(píng)IT隊(duì)列研究。共有82例牛奶過(guò)敏兒童接受牛奶O(píng)IT并于1年后達(dá)到治療終點(diǎn)，以對(duì)牛奶耐受程度為評(píng)價(jià)要點(diǎn)。研究顯示58.1%患兒完全脫敏，可耐受100～150 mL牛奶；14.9%部分脫敏，可耐受2～50 mL牛奶；17.6%因出現(xiàn)胃腸道癥狀(占比46.1%)、急性哮喘(占比15.3%)、依從性差(占比23%)等因素而中斷治療。在后續(xù)5～10年隨訪中，完全脫敏者中絕大多數(shù)(約69.76%)可定期飲用牛奶；而在中斷OIT受試者中，5～10年后僅有23. 07%達(dá)到部分脫敏、多數(shù)仍需規(guī)避牛奶飲食。表明OIT是治療兒童牛奶蛋白過(guò)敏的有效手段，其中慢性胃腸炎癥狀是OIT中斷的主要原因；而高水平牛奶特異性IgE、哮喘是誘導(dǎo)期OIT失敗的危險(xiǎn)因素。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，加熱過(guò)程中的高溫可使牛奶中的蛋白質(zhì)分解、降低其致敏性，烘焙奶粉/牛奶更易被大多數(shù)FA患兒接受，此種暴露方式有助于促進(jìn)最終對(duì)鮮牛奶的耐受[34]，但該方法仍存在爭(zhēng)議。Goldberg等[35]將15例既往不能耐受鮮奶O(píng)IT的患兒(>4歲)納入加熱牛奶O(píng)IT方案進(jìn)行觀察研究，在醫(yī)生監(jiān)測(cè)下口服小劑量加熱牛奶(180 ℃加熱30 min)，擬每月增量50%，直至達(dá)到目標(biāo)耐受量——1.3 g/d加熱牛奶蛋白。結(jié)果僅有3例(21%)成功耐受目標(biāo)劑量，余受試者則因?yàn)閲?yán)重過(guò)敏反應(yīng)退出研究。

3.2 OIT在雞蛋過(guò)敏中的應(yīng)用

2012年Burks等[36]首次發(fā)表了關(guān)于雞蛋OIT的全美多中心、雙盲、隨機(jī)-安慰劑對(duì)照臨床研究，研究共納入55名蛋類過(guò)敏兒童(5～11歲)，其中40例接受OIT療法，15例服用安慰劑(淀粉)。OIT方案以≤50 mg 生蛋清粉為初始量，每日25%遞增、于10月內(nèi)增加至目標(biāo)維持量達(dá)2 g蛋清粉，隨后以該劑量水平維持口服治療22月。分階段行3次OFC。結(jié)果顯示，第10個(gè)月時(shí)OIT組中55%患兒通過(guò)了5 g蛋清粉OFC；于第22月時(shí)行10 g蛋清粉OFC，OIT組的成功率增加至75%，而安慰劑組均無(wú)人通過(guò)OFC。停用蛋清攝入4～6周后，即第24月時(shí)再次行10 g蛋清粉OFC，共有11例(28%，11/40)患兒成功通過(guò)并達(dá)到試驗(yàn)所認(rèn)定的SU狀態(tài)。隨后多項(xiàng)雙盲、隨機(jī)對(duì)照臨床試驗(yàn)顯示[30, 37]，相對(duì)于安慰劑對(duì)照組，OIT可明顯增強(qiáng)FA患兒對(duì)雞蛋的耐受性，部分患兒可成功達(dá)到脫敏甚至SU狀態(tài)。

3.3 OIT在花生過(guò)敏中的應(yīng)用

花生過(guò)敏在西方國(guó)家較為常見(jiàn)。2014年Vickery等[38]發(fā)表了一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)5年隨訪觀察的花生OIT臨床試驗(yàn)。研究初始納入39例花生過(guò)敏兒童行OIT治療；目標(biāo)維持劑量為每天4 000 mg花生蛋白，治療時(shí)長(zhǎng)達(dá)(1 453±663)d，于OIT停止時(shí)點(diǎn)及隨后1月行5 000 mg花生蛋白OFC以評(píng)價(jià)療效。共有24例完成受試研究，其中50%(12例)成功通過(guò)OFC、提示治療成功并達(dá)到SU狀態(tài)，且部分受試者在5年后仍能通過(guò)OFC。這是首個(gè)長(zhǎng)時(shí)程花生OIT后，受試者中有一半出現(xiàn)SU的研究報(bào)道。近期美國(guó)食品和藥物管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)已批準(zhǔn)Aimmune Therapeutic生物制藥公司的花生過(guò)敏免疫療法-Palforzia[花生過(guò)敏原粉劑-dnfp， peanut(Arachis hypogaea)allergen powder-dnfp]臨床試點(diǎn)應(yīng)用[39]，這也是全球首個(gè)獲批用于治療花生過(guò)敏的OIT療法。Palforzia由花生中提取的關(guān)鍵過(guò)敏原成分制備而成。治療時(shí)將粉末從膠囊或小袋中取出，與少量半固體食物(如蘋(píng)果醬、酸奶或布丁)混合并每天食用。前期的隨機(jī)雙盲試驗(yàn)(PALISADE Trial)中[40]，共計(jì)納入496例4～17歲患有花生過(guò)敏癥的兒童進(jìn)行觀察研究，372例接受了Palforzia治療，通過(guò)20～40周劑量遞增至維持劑量300 mg/d，對(duì)照組124例兒童予安慰劑治療。隨后，受試者按序依次接受挑戰(zhàn)300、600、1 000 mg花生蛋白OFC。Palforzia組受試者的耐受率顯著高于安慰劑組，分別達(dá)76.6%、67.2%、50.3%。常見(jiàn)不良反應(yīng)為腹痛、嘔吐、惡心、咳嗽、蕁麻疹、皮膚瘙癢等，多發(fā)生于OIT增量期(發(fā)生率約9.4%)及維持劑量期(約8.7%)。目前Palforzia一年的治療費(fèi)用大約為10 680.5美元。

4 OIT的安全性

OIT常規(guī)臨床應(yīng)用前，其安全性與可耐受性仍是關(guān)注的焦點(diǎn)。多數(shù)不良(過(guò)敏)反應(yīng)輕微且局限于口咽部不適、皮疹等癥狀，無(wú)需干預(yù)或單獨(dú)使用抗組胺藥。然而，需要注意的是，幾乎所有的臨床試驗(yàn)都出現(xiàn)過(guò)一個(gè)或數(shù)個(gè)嚴(yán)重的過(guò)敏反應(yīng)。研究表明，過(guò)敏反應(yīng)集中出現(xiàn)于初始快速劑量增加期與逐次增量階段[41]，故此階段的OIT干預(yù)建議于醫(yī)生監(jiān)督下完成。進(jìn)入維持期，絕大多數(shù)受試者的耐受性良好，偶見(jiàn)多系統(tǒng)或嚴(yán)重不良反應(yīng)。

某些因素可以降低受試者對(duì)OIT劑量的反應(yīng)閾值。研究表明，在花生OIT試驗(yàn)期間，多種因素/模式與不良反應(yīng)增加的可能性密切相關(guān)，包括并發(fā)疾病或月經(jīng)，哮喘控制不佳，空腹干預(yù)治療和干預(yù)后過(guò)度體力消耗[42]。因此，為提高OIT的安全性，試驗(yàn)方案需充分考慮上述影響因素并制定相應(yīng)應(yīng)對(duì)措施。另一方面，采用聯(lián)合治療策略或有助于減少OIT時(shí)的不良反應(yīng)，加速免疫治療的進(jìn)程及提高遠(yuǎn)期療效[43-44]。新近的一項(xiàng)Ⅱ期臨床表明，對(duì)于花生過(guò)敏青少年，聯(lián)合應(yīng)用奧馬珠單抗可有效減少OIT起始與增量階段過(guò)程中重度/全身性過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生[45]。其產(chǎn)生的原因可能與奧瑪珠單抗降低嗜堿性粒細(xì)胞的致敏性及調(diào)節(jié)T細(xì)胞的極化方向(T-cell polarization)有關(guān)[46]。另一項(xiàng)多中心臨床研究表明，在OIT起始階段應(yīng)用聯(lián)合奧瑪珠單抗，可使更多數(shù)(約83%)罹患嚴(yán)重牛奶蛋白過(guò)敏的患兒成功達(dá)到脫敏狀態(tài)[47]。在花生/堅(jiān)果過(guò)敏的小鼠模型中，與單獨(dú)OIT干預(yù)相比，聯(lián)合食物過(guò)敏中藥配方2(food allergy herbal formula 2, FAHF-2，配方源自傳統(tǒng)中藥烏梅丸)可有效減少嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的發(fā)生及提高免疫無(wú)應(yīng)答狀態(tài)的持久性[48]。目前，一項(xiàng)關(guān)于奧馬珠單抗、B-FAHF-2與OIT多重聯(lián)合治療的Ⅱ期臨床試驗(yàn)(ClinicalTrials. gov Identifier: NCT02879006)正在進(jìn)行中，其結(jié)果或有助于更全面地評(píng)估聯(lián)合治療的作用。然而，關(guān)于OIT聯(lián)合治療的臨床試驗(yàn)數(shù)量及規(guī)模仍有限，其長(zhǎng)期有效性、安全性及其確切機(jī)制有待于更多的研究進(jìn)一步證實(shí)。

此外，通過(guò)對(duì)大樣本群OIT臨床試驗(yàn)的安全/不良反應(yīng)報(bào)告綜合分析，結(jié)合對(duì)生物樣本的聯(lián)合組學(xué)分析，可揭示受試者的內(nèi)表型并對(duì)其風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行分層。這不僅有助于OIT在FA的治療選擇中給予準(zhǔn)確的定位，還有助于開(kāi)發(fā)更安全、個(gè)體化的OIT實(shí)施方案。

綜上所述，目前OIT干預(yù)后受試者多是達(dá)到一種暫時(shí)的針對(duì)過(guò)敏原臨床無(wú)反應(yīng)狀態(tài)(過(guò)敏閾值提高)，食用中斷或停止時(shí)，脫敏保護(hù)作用則消失，達(dá)到SU狀態(tài)多依賴于食物的定期持續(xù)攝入。OIT現(xiàn)仍處于臨床試驗(yàn)階段，其誘導(dǎo)長(zhǎng)期耐受的能力、OIT干預(yù)的最佳時(shí)機(jī)、致敏抗原的最佳理化性狀及劑量、聯(lián)合治療方案(如聯(lián)用奧馬珠單抗、中成藥、益生菌、益生元等)的長(zhǎng)期有效性及安全性、穩(wěn)定SU狀態(tài)是否需要更長(zhǎng)期維持?jǐn)z入及其干預(yù)頻次等問(wèn)題尚需大量研究解決。此外，對(duì)于SU及永久性耐受狀態(tài)的評(píng)估與診斷仍缺乏統(tǒng)一、有效的標(biāo)準(zhǔn)，各中心定義不盡相同。因此，對(duì)FA及OT產(chǎn)生和維持機(jī)制的深入研究，OIT療效評(píng)估、預(yù)測(cè)相關(guān)生物標(biāo)記物的篩選，標(biāo)準(zhǔn)化方案制定及其評(píng)價(jià)體系的建立也將是今后研究的方向與重點(diǎn)。

當(dāng)今全球與中國(guó)FA的患病率逐漸升高，現(xiàn)有研究表明OIT是極具前景的治療FA的特異性新方法。OIT可改變FA自然進(jìn)程，提高患兒生活質(zhì)量。隨著對(duì)OT機(jī)制的深入研究，通過(guò)OIT方式誘導(dǎo)、重塑機(jī)體免疫系統(tǒng)的特異性耐受不僅使FA患者受益，對(duì)抗移植排斥反應(yīng)、自身免疫病及炎癥性疾病的防治同樣具有重要的實(shí)踐意義，亦對(duì)深入研究“疾病耐受”提供了基礎(chǔ)與思路。面對(duì)致敏原或“非我”抗原，是“和平共處”(持續(xù)無(wú)反應(yīng)狀態(tài))還是“頑強(qiáng)抵抗”(過(guò)敏/炎性反應(yīng))，OIT有望成為協(xié)助機(jī)體處理好兩者之間平衡的最好的臨床“藝術(shù)”手段。