雷曙檳，湯蕊

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病(allergic bronchopulmonaryaspergillosis，ABPA)，是機體對煙曲霉氣道定植產(chǎn)生的復(fù)雜超敏反應(yīng)，1952年被首次提出[1]。ABPA多發(fā)生于哮喘或囊性纖維化(cystic fibrosis,CF)患者中，在持續(xù)性哮喘患者中發(fā)病率約為1%～2%[2]?？傮w來說，ABPA預(yù)后良好[3]，但治療后復(fù)發(fā)率較高[4]，因此患者的長期隨訪監(jiān)測是疾病控制的重要環(huán)節(jié)，但目前缺乏可靠便捷的監(jiān)測指標(biāo)。本研究通過對20例ABPA患者臨床隨訪資料進行分析，探討病情復(fù)發(fā)的危險因素，提出將外周血嗜酸性粒細胞水平作為預(yù)測ABPA癥狀復(fù)發(fā)監(jiān)測指標(biāo)的可能性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

對2001年6月至2021年5月在北京協(xié)和醫(yī)院變態(tài)反應(yīng)科門診由于變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病隨訪的20例患者的臨床數(shù)據(jù)進行回顧性研究。收集患者隨訪時白細胞及外周血嗜酸性粒細胞(eosinophils,Eos)水平、血清總IgE水平、當(dāng)前階段合并用藥評分以及患者自我報告的癥狀復(fù)發(fā)，如咽癢、咳嗽、咳痰、喘息、咯血、發(fā)熱等。

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn)

變應(yīng)性支氣管肺曲霉菌病的臨床診斷參考2013年國際人類和動物真菌學(xué)會(International Society for Human and Animal Mycology,ISHAM)專家組提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。癥狀復(fù)發(fā)以患者自我報告為評判依據(jù)。

ISHAM診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：

(1)易感因素(必須至少符合一項)：

哮喘

囊性纖維化(CF)

(2)必要標(biāo)準(zhǔn)(兩項都必須符合)：

曲霉菌皮膚試驗陽性或者可檢出抗煙曲霉IgE

血清總IgE濃度升高(通常>1 000 U/mL，但如果患者符合其他所有標(biāo)準(zhǔn)，總IgE<1 000 U/mL也可以接受)

(3)其他標(biāo)準(zhǔn)(必須符合至少兩項)：

血清煙曲霉特異性沉淀抗體陽性

影像學(xué)示肺部陰影符合ABPA的表現(xiàn)(與ABPA一致的影像特征可能是暫時性的，如實變、結(jié)節(jié)、軌道征、牙膏/指套征、一過性肺透光度減低；也可能是永久性的，如平行線影和環(huán)影、支氣管擴張和胸膜肺纖維化)

在未使用糖皮質(zhì)激素的患者中，總嗜酸性粒細胞計數(shù)>500/μL(可以是歷史數(shù)據(jù))。

1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 26.0軟件進行數(shù)據(jù)分析，正態(tài)計量資料以平均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示，非正態(tài)計量資料以中位數(shù)[第一百分位數(shù)，第三百分位數(shù)]表示，計數(shù)資料以百分比表示。采用廣義估計方程對患者隨訪時癥狀復(fù)發(fā)的危險因素進行分析，采用自相關(guān)模型，應(yīng)變量為每次隨訪時患者癥狀是否復(fù)發(fā)，由于應(yīng)變量為分類變量，符合二項分布，故廣義估計方程的連接函數(shù)選擇Logit函數(shù)。以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 基本情況

根據(jù)研究目的共納入20例ABPA隨訪患者，其中男性患者7例(35%)，通過患者門診復(fù)診形式進行隨訪。隨訪患者發(fā)病年齡為40.5[30.5,50.3]，發(fā)病年齡范圍為7～65歲。將患者自我報告癥狀復(fù)發(fā)情況并進行血常規(guī)檢查視為有效隨訪。共記錄有效隨訪156次，平均有效隨訪次數(shù)為(7.80±4.76)次；所有患者中，有效隨訪次數(shù)最多為18次，最少為1次；中位隨訪時間為76(10～239)月。20例患者初診時臨床表現(xiàn)及用藥見表1。

表1 初診時患者臨床表現(xiàn)及用藥(n=20)Table 1 Clinical manifestation and medication administrationat first medical appointment(n=20)

2.2 ABPA治療后癥狀復(fù)發(fā)的危險因素

為探究ABPA臨床復(fù)發(fā)的危險因素，建立了3個廣義估計模型。第一個模型僅包括嗜酸性粒細胞絕對值(Eos)，模型2在Eos基礎(chǔ)上添加患者性別和年齡，模型3在Eos基礎(chǔ)上添加血清總IgE水平及藥物治療情況，結(jié)果顯示患者Eos水平在3個模型中均為顯著影響因子(表2)，為ABPA臨床復(fù)發(fā)的獨立危險因素。

表2 ABPA治療后癥狀復(fù)發(fā)的危險因素Table 2 Risk factors of ABPA recurrence after treatment

比較16例患者有ABPA臨床表現(xiàn)和無ABPA臨床表現(xiàn)時的Eos水平，發(fā)現(xiàn)患者有ABPA復(fù)發(fā)癥狀時的Eos水平明顯增高(圖1)。以嗜酸性粒細胞水平為單一監(jiān)測指標(biāo)對ABPA復(fù)發(fā)的ROC曲線表明，雖然Eos是ABPA復(fù)發(fā)的獨立危險因素，但其作為單一指標(biāo)對復(fù)發(fā)的提示作用有限(AUC=0.697)(圖2)。當(dāng)患者總IgE與Eos較基線值增長分別大于380 kU/L及0.325×109/L時標(biāo)記為高危，前者為血清總IgE正常值高限，后者為ROC曲線Youden指數(shù)最大時對應(yīng)Eos上升值。則高?；颊吲cABPA復(fù)發(fā)顯著相關(guān)(表3)。

圖 1 患者有癥狀復(fù)發(fā)及無癥狀復(fù)發(fā)時嗜酸性粒細胞水平Fig 1 Level of eosinophils of patients with and without recurrenceEos:嗜酸性粒細胞絕對值

圖 2 Eos對隨診癥狀復(fù)發(fā)的ROC曲線Fig 2 ROC curve of Eos and symptom recurrenceEos:嗜酸性粒細胞絕對值

表3 患者高危標(biāo)記對ABPA癥狀復(fù)發(fā)的預(yù)測作用Table 3 Predictive effect of high-risk definition for ABPA recurrence

3 討論

本研究通過3個廣義估計模型，提出Eos對ABPA癥狀復(fù)發(fā)具有預(yù)測價值，可聯(lián)合血清總IgE作為ABPA癥狀復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)。

目前對于ABPA，尚未完全明確其自然病程及復(fù)發(fā)情況[6]，但對ABPA患者的長期隨訪結(jié)果顯示ABPA患者的復(fù)發(fā)率較高[4]，約20%左右的患者在治療過程中會復(fù)發(fā)[7]。因此，治療過程中及病情穩(wěn)定后均需要對患者進行長期隨訪監(jiān)測。目前常用的監(jiān)測指標(biāo)為血清總IgE[8]，血清總IgE被認為是體現(xiàn)激素治療敏感性的指標(biāo)之一[9]。有研究表明，在12例總IgE超過500 kU/L且被診斷為ABPA的CF患者中，11例激素治療后臨床癥狀緩解，且血清總IgE下降明顯(血清總IgE治療后較基線平均下降61.4%)[10]。通常情況下，血清總IgE在激素治療6周后較基線下降約40%[11]，8周后較基線下降50%[12]。血清總IgE可用于預(yù)測ABPA復(fù)發(fā)，有研究表明ABPA復(fù)發(fā)時血清總IgE較治療后病情平穩(wěn)時上升89.5%[12]。血清總IgE升高至2倍通常提示ABPA發(fā)作[7]。此外，由于ABPA常發(fā)生于CF患者中，故對暫無ABPA癥狀或不符合ABPA診斷標(biāo)準(zhǔn)的CF患者也應(yīng)定期監(jiān)測，有研究提出將500 kU/L作為CF患者進行ABPA篩查的臨界值[13]。然而，近年來有文獻報道，在多因素分析中，激素治療6周后血清總IgE下降水平對臨床預(yù)后沒有提示作用[11]；在東亞人群中ABPA患者血清總IgE與對照組差異無顯著性，但這可能與樣本量不足有關(guān)[14]。目前已有文獻指出不應(yīng)將血清總IgE作為監(jiān)測ABPA復(fù)發(fā)的唯一指標(biāo)[15]。多因素研究統(tǒng)計結(jié)果也表明ABPA患者門診隨訪時的血清總IgE水平對癥狀復(fù)發(fā)無預(yù)測作用(表2)。因此，雖然已證明血清總IgE在激素治療后可顯著下降，但下降水平與臨床預(yù)后的聯(lián)系以及血清總IgE對ABPA復(fù)發(fā)的預(yù)測意義仍需進一步探究。

除血清總IgE外，目前關(guān)于ABPA復(fù)發(fā)監(jiān)測指標(biāo)的研究較少。有研究發(fā)現(xiàn)，煙曲霉特異性IgG單一指標(biāo)對于診斷ABPA具有較高的準(zhǔn)確度(敏感度89%，特異度100%)，但其在臨床癥狀緩解后仍處于較高水平[12]，與疾病活動度不相關(guān)[7]，故對ABPA復(fù)發(fā)預(yù)測意義有限。

肺功能和胸部CT也可作為隨訪觀察的指標(biāo)[3]。但各種呼吸系統(tǒng)疾病均可導(dǎo)致肺功能及胸部CT異常，故檢查特異性低，且與血清總IgE相比，便捷性不高，不適合作為長期監(jiān)測指標(biāo)。

本研究以廣義估計方程為基礎(chǔ)，提出將Eos作為預(yù)測ABPA復(fù)發(fā)的監(jiān)測指標(biāo)。與血清總IgE相比，Eos具有廉價便捷的優(yōu)勢，方便患者及時隨訪監(jiān)測。研究表明，ABPA患者Eos水平通常增高[16-17]，且治療后Eos水平有所下降[18]。然而，盡管廣義回歸模型證實了Eos絕對值對預(yù)測ABPA復(fù)發(fā)的提示作用，受試者操作特征曲線(ROC)結(jié)果表明Eos或總IgE都不能作為判斷ABPA復(fù)發(fā)的單一監(jiān)測指標(biāo)(Eos AUC=0.697；總IgE AUC=0.667)。但綜合考慮患者Eos及血清總IgE水平，若患者兩項指標(biāo)均升高，則提示ABPA癥狀可能復(fù)發(fā)。

綜上，本研究首次指出外周血Eos對ABPA癥狀復(fù)發(fā)有一定預(yù)測作用，提出在ABPA監(jiān)測中，除了目前廣泛使用的血清總IgE外，還應(yīng)綜合考慮Eos等指標(biāo)，以提高對ABPA早期復(fù)發(fā)的識別率。

致謝:感謝文昭明教授對患者收集、文章思路設(shè)計的指導(dǎo)和幫助！