徐曉靜 朱元杰

[摘要]目的：探討不同劑量異維A酸聯(lián)合脈沖染料激光治療酒渣鼻的療效及安全性。方法：納入2016年10月-2019年1月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組和激光組，每組50例。三組患者均給予脈沖染料激光照射治療，觀察組：給予起始劑量20mg/d的異維A酸治療，每周按每天5mg進(jìn)行減量，3周后減至5mg/d口服，維持;對(duì)照組：給予15mg/d異維A酸治療，維持;激光組：?jiǎn)渭兘o予脈沖染料激光治療。三組患者均連續(xù)治療8周，觀察三組的臨床療效、治療前后皮損評(píng)分及不良反應(yīng)發(fā)生情況。結(jié)果：觀察組臨床總有效率為90.00%，對(duì)照組總有效率為92.00%，兩組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.122，P=0.727）;但觀察組、對(duì)照組總有效率均高于激光組（Z=4.336，5.741，P<0.05）;三組患者治療后丘疹/膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張及鼻贅評(píng)分均低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后，觀察組和對(duì)照組丘疹/膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張及鼻贅評(píng)分均低于激光組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組和激光組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.655，P=0.019）。結(jié)論：與常規(guī)劑量相比，極低劑量的異維A酸聯(lián)合脈沖染料激光治療中重度酒渣鼻也能獲得較好的療效，能夠明顯改善面部皮損評(píng)分，且安全性高，值得臨床醫(yī)生借鑒應(yīng)用。

[關(guān)鍵詞]異維A酸;脈沖染料激光;酒渣鼻;臨床療效

[中圖分類號(hào)]R758.73+4? ? [文獻(xiàn)標(biāo)志碼]A? ? [文章編號(hào)]1008-6455（2021）01-0073-04

Efficacy and Safety of Different Doses of Isotretinoin Combined with Pulsed Dye Laser in the Treatment of Rosacea

XU Xiao-jing，ZHU Yuan-jie

（Department of Dermatology，Changzheng Hospital，Naval Medical University，Shanghai 200003，China）

Abstract： Objective? To explore the efficacy and safety of different doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser in the treatment of rosacea. Methods 150 patients with stage II and III rosacea admitted to the Department of Dermatology， Changzheng Hospital， Naval Medical University from October 2016 to January 2019 were included. They were divided into observation group， control group and laser group according to random number table method. 50 cases each group， The patients in all three groups were given pulsed dye laser irradiation treatment， the observation group was given isotretinoin at a starting dose of 20 mg / day， and the weekly dose was reduced by 5 mg per day. After 3 weeks， it was reduced to 5 mg / day orally and maintained; the control group 15mg / d isotretinoin treatment was given and maintained， the laser group was given pulse dye laser treatment only，all three patients were treated continuously for 8 weeks.Observe the clinical efficacy， skin lesion scores and adverse reactions of the three groups before and after treatment. Results? The total clinical effective rate of the observation group was 90.00%， and the total effective rate of the control group was 92.00%， the difference was not statistically significant （Z=0.122， P=0.727）， but the total effective rate of the observation group and the control group was higher than that of the laser group （Z=4.336， 5.741， P<0.05）.After treatment， the scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal folds were lower than those before treatment （P<0.05）， there was no statistically significant difference between the observation group and the control group after treatment （P>0.05）， observation after treatment The scores of papules / pustules， telangiectasia and nasal tagging in the group and the control group were lower than those in the laser group， the difference was statistically significant （P<0.05）.During treatment， the incidence of adverse reactions in the observation group was lower than that in the control group and the laser group， and the difference was statistically significant （χ2=5.655， P=0.019）. Conclusion? Compared with conventional doses， very low doses of isotretinoin combined with pulsed dye laser treatment can also achieve better curative effects and high safety， which is worthy of reference by clinicians.

Key words： isotretinoin; pulsed dye laser; rosacea; clinical efficacy

酒渣鼻又稱“玫瑰痤瘡”，是一種好發(fā)于顏面部的慢性炎癥性疾病，主要累及顏面部的毛細(xì)血管和毛囊皮脂腺，臨床表現(xiàn)為皮膚彌漫性紅斑、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張等。流行病學(xué)調(diào)查顯示[1]，全世界酒渣鼻發(fā)病率5.0%～12.3%，西方國(guó)家發(fā)病率稍高。由于酒渣鼻嚴(yán)重影響患者面部美觀度，給患者的生活及心理帶來(lái)了極大困擾，嚴(yán)重者可導(dǎo)致抑郁、焦慮的發(fā)生[2]。目前，關(guān)于酒渣鼻的發(fā)病機(jī)制研究尚不明確，現(xiàn)有研究表明[3]，該病可能具有一定遺傳傾向，且是由多種因素誘導(dǎo)的以免疫功能異常和血管舒縮功能障礙為主導(dǎo)的慢性炎癥性疾病。以往的治療多以外用抗菌、皮質(zhì)醇類藥物為主，效果不佳，且副作用明顯。隨著激光技術(shù)的發(fā)展，激光照射在酒渣鼻的治療上顯示出了良好療效，特別是在毛細(xì)血管擴(kuò)張型酒渣鼻方面療效顯著[4-5]。在不同激光類型治療上，以脈沖染料激光表現(xiàn)最為出色，也受到了業(yè)內(nèi)醫(yī)生的認(rèn)可。異維A酸作為一個(gè)治療玫瑰痤瘡的藥物在臨床上應(yīng)用已久，各大指南推薦的劑量為15～20mg/d，2016年的《中國(guó)玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)》將其作為鼻肥大型患者的首選方案及丘疹膿皰型的二線選擇[6]。但該藥物在最近幾年的臨床實(shí)踐中，許多報(bào)道指出其也可以作為丘疹膿皰型和鼻贅型酒渣鼻的一線選擇[7]。筆者團(tuán)隊(duì)在臨床實(shí)踐中也給予許多中重度酒渣鼻患者一線使用該藥物，取得了不錯(cuò)的療效。但由于該藥物對(duì)肝功能、血脂的不良影響，其使用劑量方面尚需要進(jìn)一步研究。為此，筆者團(tuán)隊(duì)采取了異維A酸使用劑量遞減的方式與常規(guī)小劑量異維A酸口服的方式聯(lián)合業(yè)內(nèi)推崇的脈沖染料激光進(jìn)行了對(duì)比研究，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下。

1? 資料和方法

1.1 臨床資料：納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合第6版《皮膚性病學(xué)》[8]診斷的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻，臨床表現(xiàn)為鼻及鼻周面部紅斑、丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張，伴鼻部毛囊口擴(kuò)張和皮脂腺分泌增多;②年齡18～40歲;③除外尋常痤瘡、脂溢性皮炎等皮膚病;④近1個(gè)月內(nèi)未使用任何藥物治療，近半年內(nèi)未使用激光手段治療;⑤患者知情同意且自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：①嚴(yán)重的肝腎功能異常者;②既往使用過(guò)本研究的藥物且存在過(guò)敏史者;③存在光敏性疾病者;④使用其他方式進(jìn)行酒渣鼻治療，且停止治療不滿3個(gè)月者;⑤妊娠或哺乳期婦女，或近1年有妊娠需求者。選擇2016年10月-2019年1月海軍軍醫(yī)大學(xué)附屬長(zhǎng)征醫(yī)院皮膚科收治的Ⅱ、Ⅲ期酒渣鼻患者150例，按照隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組、對(duì)照組和激光組，每組50例，三組患者基線資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 脈沖染料激光治療：三組患者均采用脈沖染料激光治療，具體如下：選用Vbeam Ⅱ型595nm脈沖染料激光治療儀，光斑直徑分別為5/7/12mm，能量密度為4～12J/cm2，動(dòng)態(tài)冷卻模式，即噴射10～100ms，冷卻10～100ms;每次治療前采用數(shù)碼相機(jī)于相同燈光條件下拍攝皮損部位圖片，常規(guī)清潔皮膚，皮損部位涂以利多卡因乳膏局部麻醉后，覆蓋透明貼膜，等待40min后洗凈，消毒治療區(qū)域，患者戴護(hù)目鏡;根據(jù)患者皮損類型、紅斑及皮損程度選擇不同的治療參數(shù)。當(dāng)局部反應(yīng)呈淡紫色時(shí)治療終止。治療后用紗布包裹冰袋冷敷治療區(qū)域，術(shù)后1d避免沾水，忌辛辣食物。每2次為一個(gè)療程，間隔2周，進(jìn)行下一個(gè)療程，共4個(gè)療程。激光組單純采用脈沖染料激光治療。

1.2.2 口服異維A酸膠丸：觀察組：給予起始劑量為20mg/d的異維A酸膠丸 （上海信誼延安藥業(yè)有限公司，批號(hào)：02191025，國(guó)藥準(zhǔn)字號(hào)：H10930210），每周按每天5mg進(jìn)行減量，3周后減至5mg/d口服;對(duì)照組：按15mg/d異維A酸膠丸口服治療。兩組患者均連續(xù)治療8周。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 皮損評(píng)分：根據(jù)相關(guān)參考文獻(xiàn)的評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[9]，于治療前、治療結(jié)束后對(duì)患者丘疹膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張、鼻贅嚴(yán)重程度三個(gè)方面進(jìn)行評(píng)分;①丘疹膿皰：按數(shù)量評(píng)分，無(wú)為0分，1～10個(gè)記為0.1～1.0分;10～20個(gè)記為1.0～2.0分;大于20個(gè)記為2.1～3.0分;②毛細(xì)血管擴(kuò)張數(shù)量：無(wú)為0分，1～5個(gè)記為0.1～1.0分;5～10個(gè)記為1.0～2.0分;大于15個(gè)記為2.1～3.0分;③鼻贅嚴(yán)重程度：無(wú)為0分，輕度皮贅記為0.1～1.0分;中度記為1.0～2.0分，重度記為2.0～3.0分。

1.3.2 療效判定標(biāo)準(zhǔn)[10]：根據(jù)玫瑰痤瘡醫(yī)師全球評(píng)分（Physician's global assessment，PGA）標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行評(píng)分，采用治療前后照片資料由兩名主治醫(yī)師以上職稱的皮膚科醫(yī)師進(jìn)行評(píng)分。痊愈：皮損消退≥90%，丘疹膿皰消失，無(wú)明顯毛細(xì)血管擴(kuò)張，鼻部光滑無(wú)凸起;顯效：皮損消退70%～90%，多數(shù)丘疹膿皰消失，毛細(xì)血管擴(kuò)張數(shù)量明顯減少（>50%），鼻部凹凸不平現(xiàn)象明顯改善;有效：皮損消退范圍40%～70%，約半數(shù)丘疹膿皰消失，毛細(xì)血管擴(kuò)張數(shù)量減少，鼻部皮膚癥狀有所改善;無(wú)效：皮損消退范圍<40%，丘疹膿皰消失不足30%，毛細(xì)血管擴(kuò)張程度未見(jiàn)明顯改善，鼻部皮膚癥狀改善不明顯。臨床總有效率=（痊愈+顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.3 安全性分析：治療期間每月復(fù)查一次肝功能、血脂、血常規(guī)，觀察患者有無(wú)肝功能異常、血脂升高、面部紅斑等不良反應(yīng)，同時(shí)脈沖染料激光治療下一個(gè)療程，開(kāi)始前觀察有無(wú)紫癜、色素沉著等不良反應(yīng)情況，記錄三組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析：采用SPSS 21.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料采用x?±s表示，組間比較采用t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料采用例/百分比表示，組間比較采用卡方檢驗(yàn);等級(jí)資料采用秩和檢驗(yàn);P<0.05差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2? 結(jié)果

2.1 三組患者臨床療效比較：觀察組臨床總有效率為90.00%，對(duì)照組總有效率為92.00%，組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=0.122，P=0.727）;但觀察組、對(duì)照組總有效率均高于激光組的74.00%（Z=4.336，5.741，P<0.05），見(jiàn)表2。

2.2 三組患者皮損評(píng)分比較：三組患者治療后，丘疹/膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張及鼻贅評(píng)分均低于治療前（P<0.05）;治療后，觀察組和對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;觀察組和對(duì)照組丘疹/膿皰、毛細(xì)血管擴(kuò)張及鼻贅評(píng)分均低于激光組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見(jiàn)表3。

2.3 三組患者治療期間安全性分析：治療期間，觀察組不良反應(yīng)發(fā)生率低于對(duì)照組和激光組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.655，P=0.019），見(jiàn)表4。

3? 討論

酒渣鼻作為一種易反復(fù)發(fā)作的皮膚慢性炎癥性疾病，關(guān)于其發(fā)病機(jī)制方面，目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為酒渣鼻與細(xì)胞遺傳因素及其他炎癥介質(zhì)關(guān)系較大[11]。研究發(fā)現(xiàn)[12]，酒渣鼻患者體內(nèi)白介素-8、腫瘤壞死因子-α呈高表達(dá)狀態(tài)，兩種炎癥因子可激活中性粒細(xì)胞，最終導(dǎo)致酒渣鼻的發(fā)生。嚴(yán)重的酒渣鼻可導(dǎo)致皮膚廣泛的丘疹膿皰、鼻贅形成，影響面部美觀，給患者生活帶來(lái)極大困擾。尋求一種安全有效的治療方式顯得尤為重要。在輕度酒渣鼻的治療方面，目前標(biāo)準(zhǔn)的治療包括局部應(yīng)用壬二酸、甲硝唑或口服抗生素藥物。異維A酸因其具有抗基質(zhì)金屬蛋白酶及炎癥細(xì)胞因子的作用被用于鼻贅增生型的首選治療或丘疹膿皰型的二線治療，劑量通常為0.5～1.0mg/（kg·d-1）[13]。但由于異維A酸對(duì)肝功能、血脂的不良影響，以及近年來(lái)關(guān)于減少異維A酸使用劑量的研究，人們發(fā)現(xiàn)10～20mg/d的使用劑量在嚴(yán)重的酒渣鼻患者中也可獲得良好療效，但《中國(guó)玫瑰痤瘡診療專家共識(shí)》[6]中也指出，在使用異維A酸時(shí)應(yīng)注意監(jiān)測(cè)肝功能和血脂水平，以及注意異維A酸可加重紅斑、毛細(xì)血管擴(kuò)張型患者的陣發(fā)性潮紅，且不宜與四環(huán)素類聯(lián)合應(yīng)用。這讓臨床陷入了比較矛盾的境地，一方面在嚴(yán)重的酒渣鼻治療上異維A酸療效顯著，另一方面限于其不良反應(yīng)又需要減少其使用劑量。關(guān)于異維A酸的一線應(yīng)用范圍方面，筆者團(tuán)隊(duì)結(jié)合臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)指出0.15～3.0mg/（kg·d-1）的異維A酸可以作為丘疹膿皰型、鼻贅型玫瑰痤瘡的初始治療方案。目前，國(guó)外一項(xiàng)關(guān)于極低劑量異維A酸口服在酒渣鼻中的應(yīng)用取得了不錯(cuò)的效果[14]，但國(guó)內(nèi)尚未有此方面的研究。

本研究針對(duì)采取更低劑量的異維A酸是否具有同樣療效的研究結(jié)果顯示，觀察組與對(duì)照組在臨床總有效率及皮損改善程度評(píng)分方面并無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，且不良反應(yīng)更低;同時(shí)，觀察組和對(duì)照組在臨床總有效率和皮損改善程度評(píng)分方面均優(yōu)于單純激光治療，說(shuō)明了采用劑量遞減方式的異維A酸口服也能夠獲得與以往小劑量（10～20mg/d）相同的療效，且安全性更好。分析認(rèn)為：①?gòu)漠惥SA酸的療效機(jī)制方面分析，該藥物具有明顯的抗炎作用，能夠有效抑制超氧化物陰離子的形成，抑制膠原酶和明膠酶生成，減少皮脂分泌，進(jìn)而抑制皮脂腺增生[15]。此外，異維A酸還具有抗血管生成、調(diào)節(jié)上皮細(xì)胞分化及調(diào)節(jié)免疫的作用[16];②由于酒渣鼻的自然過(guò)程呈現(xiàn)間歇性加重表現(xiàn)，因此，在使用過(guò)程中應(yīng)允許患者在保證療效的前提下自由調(diào)整劑量。另外，研究顯示[17]，盡管異維A酸通過(guò)抑制皮脂腺功能，減少皮脂分泌達(dá)到治療效果，但是過(guò)低的皮脂分泌可能會(huì)導(dǎo)致紅斑痤瘡的發(fā)生，這點(diǎn)也在異維A酸的不良反應(yīng)中有所體現(xiàn)。這也是筆者團(tuán)隊(duì)更加推崇使用更低劑量異維A酸的原因之一。在一項(xiàng)關(guān)于酒渣鼻的研究進(jìn)展的綜述中指出[18]，自1981年異維A酸就被用于治療酒渣鼻，但由于嚴(yán)重的副作用，人們一直擔(dān)心異維A酸只能用于嚴(yán)重的病例，且這種觀點(diǎn)貌似被標(biāo)簽化，但該文同時(shí)指出，這種標(biāo)簽化意識(shí)的產(chǎn)生是長(zhǎng)期大劑量使用的結(jié)果，隨著異維A酸研究的不斷深入，業(yè)內(nèi)醫(yī)生應(yīng)該轉(zhuǎn)變這種思維定式，考慮降低劑量使用在常規(guī)病例中;③在安全性方面，由于觀察組使用了更低劑量的異維A酸，所以僅出現(xiàn)1例血脂異常，說(shuō)明在保證療效的同時(shí)，更低劑量的異維A酸具有更好的安全性。

脈沖染料激光的治療機(jī)理是根據(jù)不同波長(zhǎng)激光的選擇性光熱作用原理，595nm波長(zhǎng)的激光更易被真皮內(nèi)血管內(nèi)氧合血紅蛋白高選擇性吸收，進(jìn)而引發(fā)血管損壞而對(duì)周圍正常組織無(wú)影響，最終達(dá)到擴(kuò)張血管堵塞，阻止血管進(jìn)一步擴(kuò)張的目的[19]。另外，研究顯示[20]，對(duì)于肥大增生型的酒渣鼻患者，脈沖染料激光還可通過(guò)抑制血管增生，進(jìn)而抑制鼻贅形成和增長(zhǎng)，發(fā)揮治療作用。

綜上所述，極低劑量的異維A酸聯(lián)合脈沖染料激光治療中重度酒渣鼻也能獲得較好療效，能夠明顯改善面部皮損評(píng)分，且安全性高，給臨床治療提供了一個(gè)新的治療觀點(diǎn)。但限于本研究樣本量較少，且尚未針對(duì)復(fù)發(fā)的影響進(jìn)行研究，后期需要加大樣本量、延長(zhǎng)隨訪時(shí)間進(jìn)一步論證。

[參考文獻(xiàn)]

[1]中國(guó)中西醫(yī)結(jié)合學(xué)會(huì)皮膚性病專業(yè)委員會(huì)美容學(xué)組.中西醫(yī)結(jié)合治療酒渣鼻專家共識(shí)[J].中華皮膚科雜志，2016，49（6）：380-383.

[2]常紅芹，郭盛華，曹妍.痤瘡患者焦慮和抑郁狀況調(diào)查[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2010，24（4）：369-370.

[3]林笛，蔣娟.酒渣鼻病因及發(fā)病機(jī)制的研究進(jìn)展[J].國(guó)際皮膚性病學(xué)雜志，2013，39（4）：235-238.

[4]van Zuuren EJ，F(xiàn)edorowicz Z.Low-dose isotretinoin： an option for difficult-to-treat papulopustular rosacea[J].J Invest Dermatol，2016，136（6）：1081-1083.

[5]徐麗梅，毛俊濤，王智敏.595nm脈沖染料激光聯(lián)合強(qiáng)脈沖光治療酒渣鼻31例臨床觀察[J].中國(guó)皮膚性病學(xué)雜志，2016，30（4）：419-421.