單麗宇，張 楠，呂 毅

(西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院精準(zhǔn)外科與再生醫(yī)學(xué)國(guó)家地方聯(lián)合工程中心；西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院肝膽外科，陜西西安 710061)

我國(guó)為腫瘤高發(fā)國(guó)家，其中消化道腫瘤占比較大，已造成極大的醫(yī)療負(fù)擔(dān)。內(nèi)鏡下黏膜剝離術(shù)(endoscopic submucosal dissection, ESD)是一種穩(wěn)定的、微創(chuàng)治療胃腸道淺表腫瘤的方法。2006年引入中國(guó)，經(jīng)過(guò)10余年的發(fā)展，已成為早期消化道癌的一線治療方案[1]。然而，ESD技術(shù)要求高、學(xué)習(xí)曲線陡峭、操作時(shí)間長(zhǎng)，且存在包括出血、穿孔在內(nèi)的并發(fā)癥，極大限制了其大規(guī)模推廣應(yīng)用[2-3]。

ESD基本操作步驟包括黏膜下注射抬高病灶、病灶周圍黏膜切開、病灶與黏膜下層組織剝離。剝離過(guò)程中對(duì)黏膜下層解剖結(jié)構(gòu)的精準(zhǔn)識(shí)別是ESD的技術(shù)難題。切割過(guò)程視野不清及操作者經(jīng)驗(yàn)不足是導(dǎo)致術(shù)中出血的直接原因。據(jù)統(tǒng)計(jì)，無(wú)經(jīng)驗(yàn)的內(nèi)鏡操作者在ESD實(shí)施過(guò)程中，約70%的時(shí)間在處理出血[4]，這也間接延長(zhǎng)了手術(shù)時(shí)間。此外，操作不當(dāng)切斷肌層可能導(dǎo)致穿孔。胃、食管和結(jié)腸的ESD穿孔風(fēng)險(xiǎn)分別為1.2%～5.2%、0%～6%和2.4%[5-6]。

有學(xué)者提出，牽引是一種能在黏膜下層產(chǎn)生滿意的組織張力并使剝離平面可視化的方法。解剖平面的細(xì)致識(shí)別有利于降低出血、穿孔等并發(fā)癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，增加癌組織完整切除的可能性[7-9]。目前用于輔助ESD的牽引技術(shù)包括磁錨定牽引技術(shù)(magnetic anchor guided method)、雙內(nèi)窺鏡法(double endoscopy)[10]、導(dǎo)絲金屬夾法(clip-involving method)[11]、外部鉗牽引法(external forceps method)[12-13]、血管夾-圈套器法(clip-and-snare method, CSM)[14]和機(jī)器人牽引技術(shù)[15]等。其中，磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)(magnetic anchor-guided ESD, MAG-ESD)具有多種優(yōu)勢(shì)[16]。

1 磁錨定技術(shù)

磁錨定技術(shù)(magnetic anchor technique, MAT)是磁外科學(xué)核心技術(shù)之一。通過(guò)母子磁體的空間非接觸力進(jìn)行腔內(nèi)定位。母磁體即錨定磁體(anchor magnet, AM)，子磁體即靶磁體(target magnetic, TM)。通過(guò)AM對(duì)TM的多方位牽拉，為術(shù)者提供良好的操作視野。磁錨定技術(shù)有以下特點(diǎn)：①提供回縮。通過(guò)非接觸力對(duì)腔內(nèi)組織進(jìn)行定位抓?。虎诮⒉僮魅?。TM和2根縫合線，外加牽開器的補(bǔ)償，建立了理想的“操作三角”；③減少切口數(shù)量，避免器械沖突。磁錨定位置不留創(chuàng)傷及疤痕，其“減戳卡”功能也限制了器械的數(shù)量，從而擴(kuò)大了腹腔的可操作空間[17]；在ESD術(shù)中具有良好發(fā)展空間。

2 磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)

MAG-ESD于2004年由KOBAYASHI[18]提出，通過(guò)體外磁鐵提供多方位牽引力、足夠的組織張力和清晰的黏膜下-肌層分界線。磁體材料為電磁鐵或永磁鐵。電磁鐵可調(diào)節(jié)牽引力大小，但體積笨重、成本高，對(duì)大多數(shù)內(nèi)窺鏡檢查室不適用[19]。永磁體的優(yōu)點(diǎn)為體積小，磁性強(qiáng)(釹鐵硼)，可用于MRI。

與其他牽引技術(shù)相比，MAG-ESD解決了脫離內(nèi)鏡運(yùn)動(dòng)的牽引力問(wèn)題，被稱為內(nèi)鏡操作者的“第二雙手”；體外磁鐵的運(yùn)動(dòng)也為牽引力方向和大小的動(dòng)態(tài)改變提供了方案[19]；同時(shí)，磁體運(yùn)動(dòng)范圍為一個(gè)三維半球，因此，無(wú)論病變位置如何，都可進(jìn)行所需方向的牽引，以提供最理想的手術(shù)視野(圖1)。

圖1 磁錨定牽引消化道黏膜剝離術(shù)[19]Fig.1 Magnetic anchor guidance for endoscopic submucosal dissection (MAG-ESD)

2.1 操作方法①黏膜下注射溶液，如透明質(zhì)酸鈉稀釋的生理鹽水；②切開病灶周圍黏膜組織；③輸送體內(nèi)TM，與病變組織邊緣連接；④體外AM貼于腹壁，提供足夠的牽引力，并進(jìn)行黏膜下層組織的剝離；⑤剝離完成，病變組織和TM退出體外[18]。

2.2 有效性及安全性MAG-ESD已完成動(dòng)物活體實(shí)驗(yàn)[20]，并成功應(yīng)用于部分臨床病例中[21-22]。

GOTODA等[22]最先對(duì)MAG-ESD在人早期胃癌的可行性應(yīng)用進(jìn)行了小樣本研究，結(jié)果顯示，所有的癌變組織均完整切除，無(wú)明顯出血或穿孔，術(shù)后患者均未發(fā)生復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移性腫瘤。證明了該術(shù)式的有效性和安全性。MAG-ESD可提高傳統(tǒng)ESD的治療效率，但仍存在外部電磁鐵體積過(guò)大、具有電流依賴性、內(nèi)部磁鐵抗腐蝕度不足等問(wèn)題。歷經(jīng)多次改進(jìn)，如今以采用釹鐵硼為主的磁鐵，相應(yīng)抗腐蝕的試劑也應(yīng)用于TM表面。MATSUZAKI、GOTODA及AIHARA[21-23]分別進(jìn)行的病例報(bào)告證明了其治療胃及結(jié)、直腸腫瘤的有效性和安全性。2018年RODRGUEZ等[16]在離體豬胃模型中將傳統(tǒng)ESD、水流輔助ESD及MAG-ESD進(jìn)行了對(duì)比，證明MAG-ESD是一種可靠的ESD替代方案，比傳統(tǒng)ESD及水流輔助ESD的手術(shù)時(shí)間更短、成本更低。2020年4月1日西安交通大學(xué)第一附屬醫(yī)院消化內(nèi)科成功實(shí)施國(guó)內(nèi)首例早期胃癌MAG-ESD，手術(shù)圓滿成功，術(shù)中未見明顯出血，術(shù)后未見遲發(fā)性并發(fā)癥，標(biāo)志著我國(guó)首例早期胃癌MAG-ESD的順利開端。

3 應(yīng) 用

3.1 磁珠輔助牽引消化道黏膜剝離術(shù)黏膜嚴(yán)重纖維化的結(jié)直腸病變是傳統(tǒng)ESD的治療難點(diǎn)。纖維組織彈性和形變張力降低使多次黏膜下注射也無(wú)法明顯抬高病灶，剝離過(guò)程中難以準(zhǔn)確暴露黏膜肌層交界線，因此療效不佳。LEE[24]研究顯示，重力牽引或許是結(jié)直腸ESD最有效的方法之一。2018年BETHGE等[25]設(shè)計(jì)了一種磁珠輔助牽引消化道黏膜剝離術(shù)(magnetic bead-assisted ESD, MBA-ESD)，是基于重力的輔助ESD牽引(磁珠輔助牽引，MBA)工具。MBA由1個(gè)磁珠(1.5 g，d 10 mm)及2根縫合線構(gòu)成[26](圖2)。通過(guò)調(diào)節(jié)磁珠數(shù)量和患者體位可改變牽引力的大小和方向，且無(wú)需增加額外的調(diào)節(jié)裝置，多個(gè)磁珠耦合有利于增加牽引力，并實(shí)現(xiàn)多位點(diǎn)的應(yīng)用，因此，得到許多專家的認(rèn)可。

圖2 Magnetic bead磁珠輔助牽引裝置[26]Fig.2 Magnetic bead-assisted device

YE等[27]在MBA-ESD與傳統(tǒng)ESD的小樣本回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，MBA-ESD對(duì)大腸癌的療效與傳統(tǒng)ESD相當(dāng)，并具有更高的安全性，且其他操作相關(guān)參數(shù)(剝離時(shí)間和剝離速度)均得到明顯改善。GUO等[28]報(bào)告了1例MBA-ESD治療胃十二指腸黏膜異位伴纖維化的病例，指出MBA-ESD作為一種新型的ESD牽引方法，通過(guò)磁珠的螺紋加大對(duì)病變黏膜邊緣的“抓合力”，可解決黏膜纖維化帶來(lái)牽引不力的問(wèn)題，同樣可適用于息肉、側(cè)向發(fā)育型腫瘤、黏膜下腫瘤等[29]。

3.2 內(nèi)磁牽引裝置輔助消化道黏膜剝離術(shù)釹鐵硼是目前磁性最強(qiáng)的永磁體，MAG-ESD術(shù)中可出現(xiàn)因牽引力大而造成的黏膜撕裂或內(nèi)磁體與牽引線脫離，不利于進(jìn)行剝離。DOBASHI等[30]基于MAG-ESD的概念，提出了一種磁力較弱的內(nèi)磁牽引裝置(internal magnet traction device, MTD)，即進(jìn)行MTD輔助消化道黏膜剝離術(shù)(MTD-assisted ESD, MTD-ESD)。MTD裝置由1個(gè)小的釹鐵硼磁體和1個(gè)縫合線組成，縫合線另一端連接1個(gè)金屬夾。實(shí)施黏膜剝離時(shí)，第一個(gè)MTD置于病灶黏膜邊緣，第二個(gè)MTD置于病變對(duì)側(cè)黏膜壁。兩磁體連接時(shí)，即對(duì)病變黏膜產(chǎn)生牽引力。通過(guò)移除或改變第二個(gè)MTD的定位位置可對(duì)牽引力的大小和方向進(jìn)行調(diào)整。操作過(guò)程不受腹壁厚度和病變位置的影響。

在豬的胃黏膜剝離模型中，MTD黏膜下剝離時(shí)間明顯短于傳統(tǒng)ESD，剝離過(guò)程中未發(fā)生明顯的肌層損傷及出血，具有有效性和安全性[30](圖3)。MTD-ESD對(duì)于胃后壁黏膜及胃大彎處的病變組織的治療效果突出。DOBASHI等[31]對(duì)比了臨床醫(yī)師進(jìn)行傳統(tǒng)ESD與MTD-ESD的操作時(shí)間并分析包括病變整體切除率、黏膜下層可視化評(píng)分在內(nèi)的指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)MTD-ESD手術(shù)時(shí)間明顯縮短，病灶均完整切除，術(shù)中可視化評(píng)分也明顯高于傳統(tǒng)ESD。MTD-ESD顯著提高了傳統(tǒng)ESD的治療有效性、安全性及患者滿意度，極大簡(jiǎn)化了操作，有利于在內(nèi)窺鏡醫(yī)師特別是非專業(yè)內(nèi)窺鏡醫(yī)師中廣泛推廣[31]。但由于操作空間的限制，MTD在十二指腸和結(jié)直腸的應(yīng)用尚有待進(jìn)一步探索[32]。

圖3 MTDs內(nèi)磁牽引裝置與剝離下的黏膜[30]Fig.3 Resected specimen with attached MTDs

3.3 磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)在西方國(guó)家，MAG-ESD在胃、結(jié)直腸黏膜都已有較為成熟的應(yīng)用，但在食管黏膜的應(yīng)用卻較為局限。由于食管的肌層較薄、空間狹窄，導(dǎo)致局部ESD穿孔風(fēng)險(xiǎn)高、操作難度大；需嚴(yán)格檢測(cè)空氣栓塞、吸入性肺炎、食管狹窄等并發(fā)癥的發(fā)生[33]，治療效果及安全性尚待進(jìn)一步的探究。目前對(duì)食管黏膜ESD的輔助牽引裝置有牙線、圈套器、線夾等[34-36]，對(duì)縮短手術(shù)操作時(shí)間及保持手術(shù)良好視野均有幫助，但不顯著，且學(xué)習(xí)曲線長(zhǎng)。

針對(duì)空間狹小的食管，劉豪等[37]提出了磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)(magnetic hydrogel assisted ESD, MH-ESD)。通過(guò)賦予病變黏膜磁性，產(chǎn)生與體外磁體的吸引力，達(dá)到充分暴露黏膜下層實(shí)現(xiàn)病變黏膜剝離的目的。注入病變黏膜的磁性溶液數(shù)秒后即成凝膠狀，持續(xù)受到體外磁體牽引直至病變組織的完全剝離(圖4)。磁性水凝膠具有磁流體和水凝膠雙重特性，在組織中具有穩(wěn)定性，不易彌散。目前該技術(shù)在小鼠皮下模擬實(shí)驗(yàn)獲得成功，預(yù)示其在食管的應(yīng)用具有一定可行性。關(guān)于磁性水凝膠與人體生物相容性、磁力參數(shù)的優(yōu)化有待進(jìn)一步探索。

圖4 磁性水凝膠輔助內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)[37]Fig.4 Magnetic hydrogel assisted ESD (MH-ESD)A：食管黏膜病變組織；B：經(jīng)內(nèi)鏡活檢孔注射磁性水凝膠；C：錨定磁體吸起病變黏膜；D：切除病變黏膜。

4 現(xiàn)存問(wèn)題及發(fā)展方向

MAT與ESD的聯(lián)合應(yīng)用，借助多方位非接觸動(dòng)態(tài)牽引力，將黏膜下-肌層分解可視化，縮短手術(shù)時(shí)間，降低術(shù)中、術(shù)后不良事件發(fā)生率，提高患者滿意度，使傳統(tǒng)ESD向前邁出了一大步。MAG-ESD及其衍生的MBA-ESD、MTD-ESD、MH-ESD以不同的內(nèi)磁體形式應(yīng)用于不同腔道的不同病變部位，提高了磁錨定技術(shù)的多樣性及專業(yè)性。

然而，有學(xué)者提出磁場(chǎng)可能對(duì)人體組織產(chǎn)生促凝血等不利影響。因此，必須使用惰性非鐵磁涂層(金/環(huán)氧樹脂)來(lái)防止有害物質(zhì)的釋放[38]。目前，MAG-ESD在國(guó)內(nèi)還未實(shí)現(xiàn)全面推廣，與以下因素有關(guān)。其一，該技術(shù)的局限性在于難以維持理想的磁體耦合強(qiáng)度。磁力隨距離呈指數(shù)衰減，即體外磁體施加的牽引力大小取決于腹壁的厚度。先前的實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ惋@示，進(jìn)行MAG-ESD時(shí)，可操作腹壁的最大厚度在1.5～4 cm之間，該手術(shù)對(duì)肥胖患者不可行[39-40]。其二，操作區(qū)域內(nèi)外可容的最大磁體數(shù)量未知，如需使用多個(gè)外磁體牽引多個(gè)內(nèi)磁，磁體之間的相互干擾將成為限制因素。其三，由于磁性物質(zhì)之間相互影響，MAG-ESD嚴(yán)禁對(duì)體內(nèi)有鐵磁性異物如起搏器、金屬矯形假體的患者實(shí)施。

自然腔道手術(shù)(NOTES)作為微創(chuàng)手術(shù)的發(fā)展方向，越來(lái)越受到人們的關(guān)注。具有術(shù)后疼痛減輕、并發(fā)癥少、患者恢復(fù)快等優(yōu)勢(shì)。與傳統(tǒng)ESD相同，實(shí)施NOTES的主要限制是在器官、組織操作及可視化方面失去了“第二雙手”，而磁錨定輔助在這方面可起到極大作用。在不同的腹腔手術(shù)如膽囊切除術(shù)中，磁錨定均有良好的輔助效果，但目前尚未報(bào)道經(jīng)尿道、陰道等自然腔道的磁錨定。隨著磁外科的發(fā)展，磁體體積趨小，磁力趨強(qiáng)，相關(guān)設(shè)備趨于完善，經(jīng)自然腔道實(shí)施的MAG-ESD將實(shí)現(xiàn)更大飛躍。