朱 峰，賈 敏，馬青艷，周莉娜，范雅娟，趙斌斌，楊 再，馬現(xiàn)倉，王 崴

(1. 西安交通大學第一附屬醫(yī)院轉(zhuǎn)化醫(yī)學中心，陜西西安 710061；2.西安交通大學第一附屬醫(yī)院精神科，陜西西安 710061)

精神分裂癥是一種具有高度異質(zhì)性的重型精神障礙?，F(xiàn)有的多數(shù)研究認為精神分裂癥的核心癥狀包括認知功能損害[1-2]，認知功能損害也是導致精神分裂癥患者殘疾、阻礙患者社會功能恢復的重要原因。有研究證實，精神分裂癥患者的認知損害常涉及注意力、記憶力、執(zhí)行力等多個維度，這種損害通常存在于患者的整個病程中[3]。此外，也有研究發(fā)現(xiàn)，免疫激活在精神分裂癥的發(fā)病中發(fā)揮著重要作用[4]；且已有報道表明，精神分裂癥患者存在多種免疫標志物水平的改變[5-6]。但是精神分裂癥患者的免疫改變是否與精神癥狀的嚴重程度和認知功能損害有關(guān)，目前尚不清楚。因此，本研究通過測定精神分裂癥患者血清炎癥因子水平，分析其與臨床癥狀及認知功能之間的相關(guān)性，為研究精神分裂癥的病理生理機制及優(yōu)化治療提供新的思路。

1 資料與方法

1.1 研究對象病例組來自2018年4月至8月在西安交通大學第一附屬醫(yī)院精神科住院的精神分裂癥患者。入組標準：①滿足第十版國際疾病分類(ICD-10)精神分裂癥的診斷標準，且陽性和陰性癥狀量表(positive and negative syndrome scale, PANSS)評分≥60分；②年齡為18～50歲；③初中及以上文化程度，能配合測試；④病程<3年，入組前未接受足療程抗精神病藥物治療；⑤近3個月無電休克治療史且未服用抗抑郁藥、抗躁狂藥或抗癲癇藥。排除標準：①現(xiàn)患心、肝、腎及胃腸道等軀體性疾病、活動性感染、活動性或慢性炎癥、自身免疫性疾病等疾??；②達到ICD-10中其他精神疾病的診斷；③既往有精神活性物質(zhì)濫用史；④既往有顱腦外傷史。入組前充分告知所有受試者及其監(jiān)護人本研究的內(nèi)容并簽署知情同意書。本研究通過西安交通大學第一附屬醫(yī)院倫理委員會批準(批件號：XJTU1AF2015LSL-079)。

1.2 方法

1.2.1一般資料的收集 入組當天對所有受試者進行病史詢問、體格檢查及精神檢查，收集患者年齡、性別、身高、體質(zhì)量、受教育程度、是否吸煙、體質(zhì)量指數(shù)(body mass index, BMI)等一般資料。

1.2.2量表評估 由1名有豐富臨床經(jīng)驗的精神科主治醫(yī)師使用PANSS量表評估病例組的臨床癥狀；由1名專業(yè)的心理測評技師使用MATRICS認知功能成套測驗(MATRICS consensus cognitive battery, MCCB)評估受試者的認知功能。PANSS量表共包含30個癥狀條目，參照文獻中PANSS量表五因子分類方法[7]，將其分為陽性癥狀因子、陰性癥狀因子、興奮敵對因子、認知損害因子及焦慮抑郁因子。使用MCCB量表評估認知功能，包含有9項測試[8]，反映7個不同維度的認知功能。包括：①評估注意性/警覺性的持續(xù)操作測驗；②評估處理速度的連線測驗、語義流暢性及符號編碼測驗；③評估工作記憶的空間廣度測驗；④評估言語學習和記憶能力的霍普金斯詞語學習測驗；⑤評估視覺學習和記憶能力的視覺空間記憶測驗；⑥評估推理與解決問題能力的迷宮測驗；⑦評估社會認知功能的情緒管理測驗。本研究因條件所限，未對受試者進行注意性/警覺性認知維度的評估。

1.2.3血清炎癥因子測定 受試者于入組后，于當日或次日清晨6時，采空腹靜脈血3～5 mL，靜置離心，分離血清后存儲于-80 ℃冰箱。使用美國R&D Systems公司生產(chǎn)的試劑盒及其配套試劑，采用酶聯(lián)免疫吸附技術(shù)(enzyme-linked immunosorbent assay, ELISA)對血清中白細胞介素1β(interleukin-1β, IL-1β)、白細胞介素4(interleukin-4, IL-4)、白細胞介素6(interleukin-6, IL-6)、白細胞介素8(interleukin-8, IL-8)、白細胞介素10(interleukin-10, IL-10)及白細胞介素12(interleukin-12, IL-12)6種炎癥因子進行檢測。

2 結(jié) 果

2.1 一般資料病例組及對照組的性別、吸煙狀況、年齡、受教育程度及BMI等一般情況差異均無統(tǒng)計學意義(表1)。

表1 病例組與對照組一般資料情況分析Tab.1 Analysis of the general information of the two groups

2.2 血清炎癥因子水平的比較病例組血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均高于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.01)。兩組IL-10、IL-12水平比較無統(tǒng)計學差異(P>0.05，表2)。

表2 病例組與對照組血清炎癥因子水平的比較Tab.2 Comparison of inflammatory factors between the two groups

2.3 認知功能的比較病例組共有40例完成MCCB測驗(完成率95.24%)，其中男性22例，女性18例；對照組47例均完成MCCB測驗(完成率100%)，其中男性29例，女性18例。病例組MCCB測驗中的連線測驗、霍普金斯詞語學習、符號編碼、空間廣度、視覺空間記憶測驗、迷宮測驗、語義流暢性測驗及情緒管理測驗評分均低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05，表3)。

表3 病例組與對照組MCCB標準分的比較Tab.3 Comparison of cognitive functions between the two groups

2.4 血清炎癥因子水平與臨床癥狀的相關(guān)性對病例組和對照組組間有統(tǒng)計學差異的炎癥因子與臨床癥狀進行相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)變化的炎癥因子與臨床癥狀之間存在相關(guān)性(P>0.05)。

2.5 炎癥因子水平與認知功能的相關(guān)性對病例組和對照組組間有統(tǒng)計學差異的炎癥因子與認知功能進行相關(guān)性分析發(fā)現(xiàn)，病例組血清IL-6水平(rs=-0.33，P<0.05)(圖1A)、IL-8水平與空間廣度評分呈負相關(guān)(rs=-0.50，P<0.01)(圖1B)。

圖1 病例組血清炎癥因子與認知功能的相關(guān)性Fig.1 Correlation between serum inflammatory factors and cognitive functions in case groupA：IL-6與空間廣度的相關(guān)性分析；B：IL-8與空間廣度的相關(guān)性分析。

3 討 論

目前已有證據(jù)表明，精神分裂癥患者存在免疫功能異常，并且細胞因子功能失衡可能參與精神分裂癥的發(fā)生發(fā)展過程[8]。本研究通過檢測精神分裂癥患者血清炎癥因子水平，發(fā)現(xiàn)精神分裂癥患者血清中IL-1β、IL-4、IL-6及IL-8的水平均較健康對照組升高。既往大量的研究發(fā)現(xiàn)，IL-1β在首發(fā)未治療患者或青少年患者血清中的水平明顯升高[9-11]。另外，不管是首發(fā)患者還是復發(fā)患者，血清IL-6的水平均顯著升高，這種異常改變在藥物治療后可逐漸恢復，因此，推測IL-6可能是精神分裂癥急性發(fā)作的一種生物標志[9-10,12]。還有大量的薈萃分析顯示，首發(fā)或穩(wěn)定處于急性復發(fā)狀態(tài)的分裂癥患者血清中IL-8的水平明顯升高[12-14]。高萬芹、王立娟等[15-16]的研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者在治療前血清IL-8的水平高于正常人。但關(guān)于精神分裂癥患者血清IL-4的水平的報道卻不一致：有研究顯示精神分裂癥患者血清IL-4的水平?jīng)]有明顯變化[11,17]，但也有研究發(fā)現(xiàn)，在首發(fā)接受過抗精神病藥物治療的青少年患者或接受過奧氮平治療的成年患者血清中，IL-4的水平升高[18]。IL-12主要由T細胞分泌，有研究發(fā)現(xiàn)，不管是首發(fā)患者、復發(fā)患者還是慢性患者，血清中IL-12的水平均有不同程度升高[12-13,19]；也有研究發(fā)現(xiàn)，IL-12的水平在首發(fā)患者和接受過抗精神病治療的復發(fā)患者血清中無明顯變化[14,20-21]。有Meta分析結(jié)果顯示，首發(fā)患者和慢性患者血清中IL-10的水平降低[12]；然而，也有一些研究的結(jié)果顯示，這些患者血清中IL-10的水平無明顯變化[11,22]。以上結(jié)果均說明精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常，這與本研究結(jié)果基本一致。但也有一些細胞因子的變化在不同的研究中有不同的報道，其結(jié)果的差異性可能與納入患者的年齡、疾病嚴重程度、病程、樣本量、既往使用抗精神病藥物的種類及檢測試劑不同等因素有關(guān)。另外，這種細胞因子水平在不同報道中的不一致表現(xiàn)也反映了精神分裂癥患者的免疫異常可能是一個非常復雜的過程，精神分裂癥患者的炎癥和抗炎反應可能處于不平衡狀態(tài)，這種不平衡的炎癥反應可能在精神分裂癥的病理生理過程中發(fā)揮重要作用，未來還需要加大樣本量、設(shè)計隨訪研究來進一步觀察細胞因子的變化及機制。

此外，本研究還對病例組升高的炎癥因子與臨床癥狀之間進行了相關(guān)性分析，結(jié)果未發(fā)現(xiàn)升高的炎癥因子與PANSS總分和各項因子分之間存在相關(guān)性。DAHAN等[23]研究發(fā)現(xiàn)，IL-8與PANSS量表總分、陽性癥狀、陰性癥狀及一般病理癥狀均無相關(guān)性。還有研究發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-6、IL-8水平高的患者住院時間和病程更長，提示患者的癥狀可能更加嚴重[23-25]。ROMEO等[26]研究發(fā)現(xiàn)，IL-6、IL-1β的水平升高與陽性癥狀相關(guān)；還有一些研究發(fā)現(xiàn)，IL-4、IL-6、IL-1β、IL-8的水平升高與陰性癥狀的嚴重程度相關(guān)[23,27-32]。也有研究發(fā)現(xiàn)，只有在慢性精神分裂癥患者中才發(fā)現(xiàn)IL-1β與癥狀的相關(guān)性，而首發(fā)患者并未發(fā)現(xiàn)IL-1β與癥狀之間的相關(guān)性[33]。以上結(jié)果的不一致，一方面可能與研究對象的選取、疾病的嚴重程度及疾病所處的階段不同等因素有關(guān)；另一方面，也反映精神分裂癥炎性反應的復雜性，疾病的不同階段、不同嚴重程度及是否接受過治療等均可以導致炎癥反應的變化。因此，在今后的研究中，可能需要根據(jù)首發(fā)和復發(fā)、治療和未治療及疾病的嚴重程度對患者進行分類來進行更深入的探討。

已有大量的研究證據(jù)表明，精神分裂癥患者普遍存在認知功能損害。本研究也發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者MCCB測試中所有分項評分均較對照組明顯下降。炎癥因子與認知功能相關(guān)性分析結(jié)果顯示，IL-6及IL-8的水平與精神分裂癥患者的認知功能呈負相關(guān)，提示IL-6和IL-8的升高可能參與了精神分裂癥患者的認知功能損害。既往有研究推測，外周血中高水平的IL-6可以破壞并穿透血腦屏障，進而通過下丘腦-垂體-腎上腺軸對大腦功能產(chǎn)生影響，導致認知功能變化[34]。另外，還有研究顯示，IL-8和IL-6可以穿透血腦屏障，增加神經(jīng)細胞膜的通透性，導致神經(jīng)細胞水腫，從而影響大腦中神經(jīng)元突觸之間的信號傳遞，導致持續(xù)性的認知功能損害[35]。另外，在抑郁癥的研究中發(fā)現(xiàn)，IL-8對認知的影響可能是通過促進β-淀粉樣蛋白產(chǎn)生和聚集，導致小膠質(zhì)細胞的功能受損，增加促炎因子的釋放，高水平的促炎因子可以影響海馬神經(jīng)元的再生和突觸可塑性，加速神經(jīng)元的凋亡速度[36]。精神分裂癥患者也可能是通過類似的機制，影響神經(jīng)元再生，損害認知功能。

本研究的不足之處在于是橫斷面觀察性研究，并未進行藥物治療前后的隨訪追蹤，不能深入探討治療前后炎性因子的變化與認知功能變化之間的關(guān)系。未來的研究中期望根據(jù)患者的臨床特點進行分類，并設(shè)計隨訪研究，縱向觀察治療前后血清炎癥因子變化及其與臨床癥狀、認知功能的關(guān)系，進一步闡明炎癥反應在精神分裂癥這一疾病中的因果關(guān)系及具體機制。

綜上所述，本研究發(fā)現(xiàn)，精神分裂癥患者存在明顯的免疫功能異常，未發(fā)現(xiàn)變化的炎癥因子與臨床癥狀之間存在相關(guān)性，但發(fā)現(xiàn)IL-6、IL-8的水平升高與認知功能呈負相關(guān)，說明精神分裂癥患者免疫功能的異常與認知功能的損害有關(guān)。