馬漢偉， 慕麗慧， 張 妮， 徐曉楠， 李元梟

牛奶蛋白過(guò)敏(cow′s milk protein allergy，CMPA)是機(jī)體對(duì)牛奶蛋白產(chǎn)生的免疫反應(yīng)，有研究發(fā)現(xiàn)人乳喂養(yǎng)發(fā)生速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)的嬰兒血清中可檢測(cè)到牛奶蛋白[1]?，F(xiàn)報(bào)道母乳喂養(yǎng)致重度CMPA 1例。

1 病例介紹

患兒，女，5月齡，因“皮疹4月，嘔吐、腹瀉1月”于2019-03入院。患兒于入院前4月無(wú)明顯誘因全身出現(xiàn)散在皮疹，頭面部反復(fù)出現(xiàn)紅斑、丘疹、丘皰疹，口服鹽酸西替利嗪，外用地奈德乳膏治療后，病情減輕，但易反復(fù)。于入院前1個(gè)月無(wú)明顯誘因出現(xiàn)間斷嘔吐，非噴射狀，嘔吐物為中量胃內(nèi)容物，不含膽汁及咖啡渣樣物質(zhì)。嘔吐日漸頻繁，入院時(shí)10余次/d，無(wú)法進(jìn)食。伴腹瀉，呈黃色稀水樣便，量多，5～6次/d，無(wú)黏液及膿血，無(wú)發(fā)熱、腹脹，對(duì)癥治療無(wú)好轉(zhuǎn)。病程中患兒易激惹，偶有咳嗽，伴喉間痰響，無(wú)喘息及呼吸困難，無(wú)驚厥及意識(shí)障礙。患兒自發(fā)病以來(lái)，精神欠佳，納乳及睡眠欠佳，小便量明顯減少?；純合档?胎第2產(chǎn)，足月，順產(chǎn)，生后母乳喂養(yǎng)，尚未添加輔食。生長(zhǎng)發(fā)育情況與同齡兒相仿?；純焊改阜裾J(rèn)近親結(jié)婚，父親身體健康。母親患有鼻炎。孕產(chǎn)史無(wú)異常，但患兒母親哺乳期間的飲食種類繁雜，未忌口。家長(zhǎng)述患兒哥哥曾在嬰兒期患“濕疹”，未診治自愈。入院查體：體溫36.9 ℃，脈搏130次/min，呼吸26次/min，體重6.2 kg。神清，哭鬧不安，精神欠佳，發(fā)育正常。頭皮、雙頰皮膚潮紅、腫脹、糜爛、結(jié)痂，軀干、四肢可見紅斑、丘疹，臀部可見糜爛、結(jié)痂。會(huì)陰部皮膚發(fā)紅，可見紅色皮疹。顏面部及四肢呈輕至中度凹陷性水腫，尤以雙下肢為著。頭圍42 cm，前囟約2 cm×2 cm，平軟，張力可，眼眶無(wú)凹陷，哭時(shí)有淚，咽部略充血。腹平軟，未見腸型及蠕動(dòng)波，未觸及包塊，肝脾肋下未觸及，腸鳴音7次/min。心肺及神經(jīng)系統(tǒng)查體陰性。行輔助檢查，血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)27.7×109/L，中性粒細(xì)胞比率23%，淋巴細(xì)胞比率50%，嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)6.4×109/L，嗜酸性粒細(xì)胞比率23%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.04×1012/L，血紅蛋白104 g/L，血小板計(jì)數(shù)1 094×109/L?？偟鞍?2.6 g/L，白蛋白16.9 g/L。血鈉116.6 mmol/L，血鉀6.2 mmol/L。外周血涂片：紅細(xì)胞大小、形態(tài)正常，血紅蛋白填充良好，白細(xì)胞易見，嗜酸性粒細(xì)胞比例偏高，占33%，血小板散在多見。甲狀腺功能：三碘甲狀腺原氨酸1.43 nmol/L，甲狀腺素43.3 nmol/L，游離三碘甲狀腺原氨酸3.79 pmol/L，游離甲狀腺素6.81 pmol/L，促甲狀腺激素>150 μIU/ml，甲狀腺球蛋白>300 ng/ml，抗甲狀腺球蛋白抗體<15 U/ml，甲狀腺過(guò)氧化物酶抗體122.9 U/ml。過(guò)敏原IgE：鱈魚、玉米、牛奶、小麥、點(diǎn)青霉、分支孢菌、煙曲霉、交鏈孢霉、屋塵、根霉、毛霉均陽(yáng)性。尿常規(guī)、糞常規(guī)、輪狀病毒、腎功、凝血功能、C反應(yīng)蛋白、降鈣素原、紅細(xì)胞沉降率、EB病毒抗體、肺炎支原體抗體、貧血檢查(鐵蛋白、葉酸及B12測(cè)定)、胸片、腹部彩超均未見明顯異常。曾在院外查染色體及血串聯(lián)質(zhì)譜及尿氣相色譜未見異常。新生兒期未行足跟血篩查。入院后家屬拒絕骨髓穿刺及內(nèi)鏡檢查。根據(jù)患兒有典型的特應(yīng)性皮炎表現(xiàn)，皮損表現(xiàn)多樣且反復(fù)出現(xiàn)，伴長(zhǎng)期嘔吐、腹瀉、低蛋白血癥、貧血等，治療前嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)顯著升高，過(guò)敏原檢測(cè)提示多種物質(zhì)總IgE陽(yáng)性，結(jié)合母乳喂養(yǎng)期間母親未能回避易過(guò)敏的食物，且存在過(guò)敏相關(guān)疾病的家族史等，因此診斷考慮為重度CMPA，同時(shí)合并先天性甲狀腺功能減退癥。入院后囑母親回避相關(guān)飲食，暫停母乳喂養(yǎng)，予以氨基酸奶粉喂養(yǎng)，給予靜滴甲潑尼龍1 mg/(kg·d)、丙種球蛋白抑制免疫反應(yīng)、輸注白蛋白、維持水電解質(zhì)平衡、保護(hù)黏膜、左旋甲狀腺素以糾正甲狀腺素水平及皮膚外用藥物等對(duì)癥支持治療。5 d后患兒病情較入院時(shí)明顯好轉(zhuǎn)，嘔吐緩解，大便呈黃色稀糊狀，2～3次/d，水腫減輕，皮疹逐漸消退，復(fù)查總蛋白44.0 g/L，白蛋白31.2 g/L。血鈉140.9 mmol/L，血鉀4.4 mmol/L，此后多次檢測(cè)均穩(wěn)定在正常范圍。但患兒復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.9×109/L，中性粒細(xì)胞比率39%，淋巴細(xì)胞比率55%，嗜酸性粒細(xì)胞比率1%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)2.37×1012/L，血紅蛋白62 g/L，血小板計(jì)數(shù)526×109/L。征得家屬同意后給予輸注紅細(xì)胞懸液共計(jì)0.5 U，輸血前予以地塞米松0.5 mg預(yù)防過(guò)敏，患兒輸血后全身皮疹及水腫復(fù)現(xiàn)，但病情較入院時(shí)輕，無(wú)發(fā)熱、寒戰(zhàn)、尿色加深等不適，繼續(xù)等量地塞米松等抗過(guò)敏治療，3 d后病情好轉(zhuǎn)。共住院18 d，至出院時(shí)復(fù)查血常規(guī)：白細(xì)胞計(jì)數(shù)13.9×109/L，中性粒細(xì)胞比率21%，淋巴細(xì)胞比率63%，嗜酸性粒細(xì)胞比率13%，紅細(xì)胞計(jì)數(shù)4.06×1012/L，血紅蛋白116 g/L，血小板計(jì)數(shù)764×109/L。囑出院后以氨基酸奶粉喂養(yǎng)為主，逐漸恢復(fù)并增加母乳喂養(yǎng)量，并口服優(yōu)甲樂12.5 μg/d，地塞米松于2周內(nèi)逐漸減量至停藥，同時(shí)予以碳酸鈣D3、氯化鉀口服液等預(yù)防激素不良反應(yīng)?；純撼鲈汉笠话闱闆r可，生長(zhǎng)發(fā)育良好，病情未再反復(fù)。自6月齡起逐漸緩慢添加輔食，8～11月齡時(shí)奶粉過(guò)渡為深度水解配方，現(xiàn)為部分水解配方，耐受性良好。每月復(fù)查血常規(guī)、肝功及甲功等指標(biāo)，每2個(gè)月監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育及智力情況，結(jié)果均較滿意(患兒皮疹改變見圖1)。

?治療前；?治療后

2 討論

食物過(guò)敏是指由于攝入某種食物或食品添加劑等引發(fā)的免疫反應(yīng)，可導(dǎo)致機(jī)體的生理功能紊亂和(或)組織損傷。CMPA是嬰幼兒最常見的食物過(guò)敏。CMPA可累及皮膚、呼吸道、胃腸道等多個(gè)系統(tǒng)，臨床表現(xiàn)多樣，嚴(yán)重者可出現(xiàn)營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)障礙、貧血，甚至休克、死亡等。

2.1近年來(lái)，兒童食物過(guò)敏的患病率逐年上升。1999～2009年間重慶地區(qū)嬰兒過(guò)敏的患病率從3.5%升至7.7%[2]。CMPA是嬰幼兒最常見的食物過(guò)敏性疾病。國(guó)外CMPA患病率為1.9%～4.9%[3]，而我國(guó)CMPA的患病率為0.83%～3.5%[4]。導(dǎo)致各種食物過(guò)敏的共同機(jī)制是機(jī)體對(duì)攝入食物的免疫和臨床耐受被打破[5]。根據(jù)其發(fā)病機(jī)制，分為可由IgE介導(dǎo)型、非IgE介導(dǎo)型、IgE/非IgE混合介導(dǎo)型，后兩者又可統(tǒng)稱為非IgE混合介導(dǎo)型[6]。食物過(guò)敏原致敏可發(fā)生在胃腸道或皮膚，呼吸道少見，提示可能與屏障功能受損和(或)炎癥協(xié)同作用有關(guān)。研究認(rèn)為食物抗原耐受的誘導(dǎo)和保持，需要機(jī)體產(chǎn)生活化的食物抗原特異性調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)，但食物過(guò)敏患者的Treg細(xì)胞被抑制，由抗原特異性Th2細(xì)胞代替，進(jìn)而驅(qū)動(dòng)IgE類轉(zhuǎn)換以及過(guò)敏效應(yīng)細(xì)胞的增殖[5]。目前針對(duì)非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏的免疫病理機(jī)制尚不清楚。

2.2CMPA是機(jī)體對(duì)牛奶蛋白產(chǎn)生的免疫反應(yīng)。CMPA可累及多系統(tǒng)，不同的介導(dǎo)方式引發(fā)的疾病特征不同。如IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏以蕁麻疹、血管性水腫、口腔過(guò)敏綜合征等速發(fā)型過(guò)敏反應(yīng)為特征。非IgE介導(dǎo)的食物過(guò)敏表現(xiàn)為特應(yīng)性皮炎、嗜酸細(xì)胞性食管炎(eosinophilic esophagitis，EoE)、嗜酸細(xì)胞性胃腸炎(eosinophilic gastroenteritis，EG)、食物蛋白誘導(dǎo)的小腸結(jié)腸炎綜合征(food protein-induced enterocolitis syndrome， FPIES)、食物蛋白誘導(dǎo)的腸病(food protein-induced enteropathy,FPIE)、食物蛋白誘導(dǎo)的直腸結(jié)腸炎(food protein-induced proctocolitis，F(xiàn)PIP)、乳糜瀉(coeliac disease，CD)等[6,7]。CMPA患兒依據(jù)臨床癥狀的嚴(yán)重程度，分為輕-中度和重度，多數(shù)患兒以輕-中度為主[8]。重度具有以下一種或多種表現(xiàn)[9]：(1)胃腸道癥狀。因慢性腹瀉、拒食、嘔吐而導(dǎo)致的生長(zhǎng)障礙、隱性失血或肉眼可見的失血引起的缺鐵性貧血、低蛋白血癥、經(jīng)內(nèi)鏡或組織學(xué)證實(shí)的腸病或嚴(yán)重結(jié)腸炎。(2)皮膚癥狀。滲出性或重度特應(yīng)性皮炎伴低蛋白血癥，或伴生長(zhǎng)障礙，或伴缺鐵性貧血。(3)呼吸道癥狀(與感染無(wú)關(guān)的)。急性喉頭水腫或支氣管痙攣伴呼吸困難。(4)全身過(guò)敏性反應(yīng)。由于重度CMPA系IgE介導(dǎo)的急性全身性過(guò)敏反應(yīng)，這類患兒可能對(duì)多種食物過(guò)敏，且伴隨的營(yíng)養(yǎng)不良、生長(zhǎng)遲緩等表現(xiàn)更為突出。嬰幼兒重度CMPA常合并皮膚和消化道癥狀，癥狀易持續(xù)反復(fù)發(fā)生，且可能存在嚴(yán)重的組織病理學(xué)改變，故早期識(shí)別重度CMPA意義重大，但目前尚缺乏相關(guān)的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)我國(guó)的專家共識(shí)建議[7]，需進(jìn)一步行內(nèi)鏡及黏膜組織學(xué)病理檢查以明確診斷分型，但遺憾的是家屬始終拒絕內(nèi)鏡檢查。

2.3目前用于檢測(cè)牛奶蛋白的方法較多，其中皮膚點(diǎn)刺試驗(yàn)(skin prick test，SPT)和食物特異性IgE(specific IgE，sIgE)抗體是針對(duì)IgE介導(dǎo)的過(guò)敏反應(yīng)。食物激發(fā)試驗(yàn)(oral food challenge,OFC)對(duì)IgE介導(dǎo)及非IgE介導(dǎo)型食物過(guò)敏均適用，而雙盲、安慰劑對(duì)照的食物激發(fā)試驗(yàn)(double blind,placebo-controlled food challenge,DBPCFC)是診斷的金標(biāo)準(zhǔn)。盡管激發(fā)結(jié)果可靠程度高，但因存在嚴(yán)重反應(yīng)甚至死亡的潛在風(fēng)險(xiǎn)，多數(shù)家庭仍拒絕。因此建議采用分步進(jìn)行食物過(guò)敏的診斷，即以病史引導(dǎo)檢測(cè)方法的選擇，根據(jù)檢測(cè)結(jié)果[如SPT和(或)sIgE]來(lái)幫助決定是否需要行OFC[5]。值得注意的是，上述檢測(cè)方法并不適于CMPA患兒的早期識(shí)別。最近有學(xué)者根據(jù)患兒哭鬧持續(xù)時(shí)間、反流次數(shù)、糞便性狀、皮損分布及嚴(yán)重程度、呼吸道癥狀進(jìn)行累積評(píng)分，提出了一種牛奶相關(guān)癥狀評(píng)分(the cow′s milk-related symptom score,CoMiSS)[10]，如果CoMiSS評(píng)分≥12分，則高度懷疑CMPA，這為初級(jí)保健醫(yī)師提供一個(gè)簡(jiǎn)單、快速和有效的評(píng)估方法。李瑛等[11]以O(shè)FC為金標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)60例CMPA患兒采用CoMiSS進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示該評(píng)分的靈敏度、特異度分別為28.5%、89.6%，但樣本量偏小，結(jié)果有待后續(xù)研究進(jìn)一步證實(shí)。本例患兒的CoMiSS評(píng)分為24分，因技術(shù)條件限制，我們僅對(duì)該患兒進(jìn)行了血清總IgE檢測(cè)，雖然不推薦將此項(xiàng)檢查作為常規(guī)檢測(cè)手段，但多種物質(zhì)總IgE陽(yáng)性的結(jié)果至少提示該患兒系過(guò)敏體質(zhì)，進(jìn)一步結(jié)合相應(yīng)的喂養(yǎng)史、家族史及治療轉(zhuǎn)歸等作出了最終的診斷。

2.4嗜酸性粒細(xì)胞是一種重要的變態(tài)反應(yīng)性炎癥細(xì)胞，由骨髓原始造血干細(xì)胞經(jīng)多階段分化成熟，并在骨髓中釋放。正常情況下，成熟的嗜酸性粒細(xì)胞在外周分布較少。當(dāng)外周血嗜酸粒細(xì)胞絕對(duì)計(jì)數(shù)>0.5×109/L時(shí)定義為嗜酸粒細(xì)胞增多癥[12]。嗜酸性粒細(xì)胞增多的本質(zhì)是一種保護(hù)性反應(yīng)，能夠抑制肥大細(xì)胞等炎癥細(xì)胞釋放各種炎性介質(zhì)、吞噬病原體和免疫復(fù)合物，從而使炎癥局限化，減輕或抑制過(guò)敏反應(yīng)。嗜酸性細(xì)胞增高見于非血液系統(tǒng)疾病(繼發(fā)性或反應(yīng)性)及血液系統(tǒng)疾病(原發(fā)性、克隆性)[13]。本例患兒年齡小，入院時(shí)外周血嗜酸性粒細(xì)胞顯著增多，首先考慮繼發(fā)性、反應(yīng)性因素?；純簾o(wú)發(fā)熱、無(wú)明確感染灶表現(xiàn)，C反應(yīng)蛋白、降鈣素原等炎癥指標(biāo)及相關(guān)病原微生物檢查無(wú)明顯異常，無(wú)寄生蟲接觸及感染史，不支持感染因素。患兒入院時(shí)伴貧血、血小板明顯增高，家屬拒絕骨穿檢查，血液系統(tǒng)腫瘤性疾病不除外。但經(jīng)抗過(guò)敏等對(duì)癥治療后，患兒病情日漸好轉(zhuǎn)，血小板及嗜酸性粒細(xì)胞計(jì)數(shù)緩慢下降并維持正常計(jì)數(shù)，變化趨勢(shì)與病情相一致，隨訪期間患兒生長(zhǎng)發(fā)育情況滿意，多次復(fù)查上述指標(biāo)穩(wěn)定未反復(fù)，嗜酸性粒細(xì)胞增多系CMPA引起，故考慮血液系統(tǒng)疾病可能性小。

2.5低蛋白血癥、貧血是重度CMPA患兒常見的臨床表現(xiàn)，主要與營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)長(zhǎng)期吸收不足有關(guān)。本例患兒入院時(shí)存在嚴(yán)重的低蛋白血癥和輕度貧血，而低蛋白血癥糾正后迅速出現(xiàn)中度貧血，且不存在失血等因素，可能系低蛋白血癥時(shí)血漿滲透壓降低，過(guò)多水分進(jìn)入組織間隙、血液濃縮，一旦血漿白蛋白得到補(bǔ)充，液體重新分布，貧血情況就會(huì)真正凸顯出來(lái)。因治療過(guò)程中患兒血紅蛋白迅速降至62 g/L，已經(jīng)達(dá)到輸血指征，權(quán)衡利弊，在積極預(yù)防過(guò)敏的前提下輸注紅細(xì)胞懸液以糾正貧血。輸血過(guò)程順利，雖然輸血后患兒皮疹和水腫情況稍有反復(fù)，但繼續(xù)短期地塞米松抗過(guò)敏治療后緩解，總體療效滿意。

2.6隨著年齡的增長(zhǎng)，患兒胃腸道的發(fā)育日趨成熟，或者是長(zhǎng)期回避某種過(guò)敏原后形成耐受，大多數(shù)食物過(guò)敏癥狀可在飲食回避后2～4周緩解。因此飲食回避是食物過(guò)敏的一線治療方案，也是疾病治療的前提[14]。本例患兒母親在母乳喂養(yǎng)期間未適當(dāng)忌口，飲食種類復(fù)雜，且患兒病情嚴(yán)重，治療期間母親嚴(yán)格回避相關(guān)飲食，暫停母乳喂養(yǎng)，以氨基酸奶粉喂養(yǎng)，病情平穩(wěn)后逐漸引入母乳，采取混合喂養(yǎng)，之后根據(jù)耐受程度逐步調(diào)整奶粉配方，療效滿意。另外，因過(guò)敏原回避飲食可導(dǎo)致鈣、維生素等營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏。一項(xiàng)針對(duì)245名回避1～7種食物、平均年齡4歲兒童的研究顯示，與健康對(duì)照相比，2歲以下孩子的體重-身長(zhǎng)百分比較低，而2歲及以上孩子的體重指數(shù)則更低[5]。本例患兒自6月齡起緩慢添加輔食，并長(zhǎng)期隨訪、監(jiān)測(cè)生長(zhǎng)發(fā)育，有效避免了營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的缺乏。此外，對(duì)EG患者，若飲食回避療效不佳時(shí)，建議在急性期使用糖皮質(zhì)激素，見效后逐漸減量至停藥[15～17]。在其他食物過(guò)敏性疾病中，激素不作為常規(guī)治療。糖皮質(zhì)激素等藥物治療僅用于出現(xiàn)嚴(yán)重喘息發(fā)作、嚴(yán)重濕疹、血管神經(jīng)性水腫及全身過(guò)敏反應(yīng)者[18]。本例患兒因急性期過(guò)敏反應(yīng)嚴(yán)重，故治療中短期使用了糖皮質(zhì)激素，未出現(xiàn)不良反應(yīng)。

2.7本例患兒新生兒期未行足跟血篩查，此次就診時(shí)確診為先天性甲狀腺功能減退癥，就診年齡小，治療及時(shí)，多次隨訪監(jiān)測(cè)未發(fā)現(xiàn)生長(zhǎng)發(fā)育及智力異常。由此我們?cè)O(shè)想，甲狀腺功能減退與食物過(guò)敏在發(fā)病機(jī)制中有無(wú)聯(lián)系，例如是否存在免疫交叉反應(yīng)等，目前尚無(wú)相關(guān)報(bào)道，有待進(jìn)一步的資料證實(shí)。

綜上所述，重度CMPA較為少見，盡早識(shí)別、準(zhǔn)確診斷至關(guān)重要。飲食回避是治療的關(guān)鍵，同時(shí)需綜合評(píng)估制定個(gè)體化的治療方案，應(yīng)密切關(guān)注過(guò)敏患兒的生長(zhǎng)發(fā)育和營(yíng)養(yǎng)狀況，堅(jiān)持長(zhǎng)期隨訪。