伍巧微， 甘文婷， 朱 璐， 毛碧濤， 鐘淑玲， 胡政斌， 任曉娟， 王 玲， 張 輝， 孫 新

急性白血病是最常見(jiàn)的兒童惡性腫瘤，嚴(yán)重影響兒童的生命健康[1,2]。隨著診療技術(shù)的進(jìn)展，兒童白血病的病死率逐漸降低，然而其發(fā)病率卻逐年增高[3]。兒童白血病的發(fā)病，除了與感染因素以及遺傳易感性有關(guān)，環(huán)境因素也同樣重要，如新型材料及各種化學(xué)制品的暴露。目前研究較多的白血病環(huán)境危險(xiǎn)因素包括電離及非電離輻射、苯等化學(xué)制劑、農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑、吸煙、病毒感染等[4]。本研究重點(diǎn)關(guān)注上述環(huán)境因素，利用問(wèn)卷調(diào)查的方式收集數(shù)據(jù)，并分析其與兒童急性白血病發(fā)病的相關(guān)性。

1 對(duì)象與方法

1.1研究對(duì)象 采用病例對(duì)照研究的方法，以2014-04～2020-08本中心收治的初發(fā)急性白血病患兒532例作為病例組，診斷年齡為0～16歲，經(jīng)骨髓組織病理學(xué)、免疫分型、細(xì)胞遺傳學(xué)明確診斷。同時(shí)期選取本中心兒內(nèi)科及兒外科門(mén)診就診的500例非腫瘤、非遺傳性免疫/內(nèi)分泌疾病患兒作為對(duì)照組。對(duì)照組兒童就診的主要疾病包括：常見(jiàn)的呼吸道及消化道疾病、斜頸、骨折以及健康體查。兩組兒童均排除其他血液系統(tǒng)疾病、免疫/內(nèi)分泌相關(guān)性疾病及先天性疾病。

1.2調(diào)查內(nèi)容與方法 采用自行編制的調(diào)查問(wèn)卷，由統(tǒng)一培訓(xùn)并合格的調(diào)查員對(duì)符合納入標(biāo)準(zhǔn)的病例組與對(duì)照組兒童的父母或監(jiān)護(hù)人進(jìn)行面對(duì)面訪談式調(diào)查或線上問(wèn)卷調(diào)查。調(diào)查表主要包括兒童及其父母的基本特征、患兒及父母日常生活方式及環(huán)境暴露、父母孕期暴露情況、家族腫瘤或其他疾病史以及家庭室內(nèi)室外暴露情況。其中，基本特征包括兒童性別、年齡、出生體重、分娩方式、出生孕周和父母的生育年齡、民族、平均月收入及文化程度等；兒童及父母日常行為生活方式主要包括傳染病史(麻疹、水痘、腮腺炎、結(jié)核、肝炎等)、按時(shí)預(yù)防接種、喂養(yǎng)方式、農(nóng)藥/殺蟲(chóng)劑接觸、放射性檢查、父母吸煙史、飲酒史等；父母孕期暴露情況主要包括母親流產(chǎn)史及死胎/死產(chǎn)史、母親孕期疾病史(哮喘、中重度貧血、高血脂、先兆流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及其他妊娠期異常)、母親孕期被動(dòng)吸煙、母親孕期服藥史、母親孕期揮發(fā)性物質(zhì)接觸(噴霧殺蟲(chóng)劑、香煙味、燒香味、蚊香味)、父母孕期放射性檢查、燙/染發(fā)情況；家庭室內(nèi)室外暴露情況主要包括人均居住面積、室內(nèi)裝修、近1年有新添置家具、患兒臥室有電器、住宅周圍有高壓電線、住宅周圍有工廠。變量賦值見(jiàn)表1。

表1 主要調(diào)查項(xiàng)目的賦值方法

續(xù)表1

1.3統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS25.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用單因素χ2檢驗(yàn)和多因素logistic回歸模型分析影響兒童急性白血病發(fā)病的環(huán)境危險(xiǎn)因素，并計(jì)算OR(95%CI)值。由于不同項(xiàng)目缺失人數(shù)不同，各調(diào)查項(xiàng)目總例數(shù)有所差異，缺失數(shù)據(jù)不參與相應(yīng)的統(tǒng)計(jì)分析。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組兒童及父母的基本特征比較 在病例組中，急性淋巴細(xì)胞白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)有419例(78.76%)，急性髓系白血病(acute myeloid leukemia,AML)有113例(21.24%)。兩組兒童在性別、年齡、出生體重以及母親民族的比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。而兩組兒童在分娩方式、出生孕周、喂養(yǎng)方式差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。另外，病例組兒童父親為少數(shù)民族的比例較對(duì)照組高，而對(duì)照組兒童父母的平均生育年齡、文化水平以及平均月收入均高于病例組(P<0.05)。見(jiàn)表2。

2.2兩組兒童日常行為方式及環(huán)境暴露情況比較 采用單因素χ2檢驗(yàn)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示，對(duì)照組兒童按時(shí)接種疫苗的比例明顯高于病例組(P<0.05)。而病例組兒童感冒及常見(jiàn)傳染病的患病率較對(duì)照組高，且更多地接觸到農(nóng)藥/殺蟲(chóng)劑(P<0.05)。兩組兒童在放射性檢查方面也存在差異，但對(duì)照組兒童的放射性檢查率高于病例組(P<0.05)。見(jiàn)表3。

表2 兩組兒童及父母的基本特征比較[%(n/n)]

續(xù)表2

表3 兩組兒童日常行為方式及環(huán)境暴露情況比較[%(n/n)]

2.3兩組兒童父母日常生活方式及孕期暴露情況比較 單因素分析顯示，病例組患兒父親的吸煙率及飲酒率高于對(duì)照組(P<0.05)，而兩組兒童母親的吸煙率、飲酒率、既往的流產(chǎn)、死胎/死產(chǎn)情況比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。關(guān)于父母孕期的暴露情況，病例組母親在孕期較對(duì)照組接觸揮發(fā)性物質(zhì)的機(jī)會(huì)高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，而兩組兒童的母親孕期用藥、被動(dòng)吸煙以及父母孕期/孕前燙/染發(fā)、父親孕前X線接觸情況差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。然而，病例組兒童母親孕期X線檢查以及母親孕期患病的比例低于對(duì)照組，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組兒童父母日常生活方式及孕期暴露情況比較[%(n/n)]

續(xù)表4

2.4兩組兒童家族情況及家庭室內(nèi)室外暴露情況比較 關(guān)于家族的患病情況，兩組兒童家族中其他親人發(fā)生血液病/腫瘤以及其他疾病的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。對(duì)于家庭室內(nèi)室外暴露情況，病例組在出生后進(jìn)行過(guò)室內(nèi)裝修、臥室有電器或者住宅周圍有工廠的比例高于對(duì)照組(P<0.05)。而兩組兒童的人均居住面積、接觸新家具以及住宅周圍有高壓電線的比例差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表5。

表5 兩組兒童家族情況及家庭室內(nèi)室外暴露情況比較[%(n/n)]

2.5兒童急性白血病發(fā)病相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果 將上述單因素分析中具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異的環(huán)境因素作為自變量，將兒童是否患急性白血病作為因變量，納入多因素logistic回歸分析模型中，采用相應(yīng)的方法對(duì)變量進(jìn)行篩選(向后：Conditional；納入標(biāo)準(zhǔn)0.05，排除標(biāo)準(zhǔn)0.10)，在模型中校正了父母的民族、生育年齡、文化程度以及平均月收入。結(jié)果顯示，按時(shí)預(yù)防接種(OR=0.085，95%CI：0.033～0.218)是兒童患急性白血病的保護(hù)因素，而兒童患傳染病(OR=3.989，95%CI：2.082～7.640)、感冒次數(shù)增加(OR=2.662，95%CI：1.662～4.265)、農(nóng)藥/殺蟲(chóng)劑接觸(OR=8.166，95%CI：2.304～28.938)以及母親孕期揮發(fā)性物質(zhì)接觸(OR=1.874，95%CI：1.206～2.913)是兒童患急性白血病的危險(xiǎn)因素。另外，兒童放射性檢查(OR=0.299，95%CI：0.193～0.463)、母親孕期疾病(OR=0.632，95%CI：0.477～0.838)以及母親孕期X線檢查(OR=0.160，95%CI：0.049～0.521)與兒童急性白血病呈負(fù)關(guān)聯(lián)。見(jiàn)表6。

表6 兒童急性白血病發(fā)病相關(guān)環(huán)境危險(xiǎn)因素的多因素logistic回歸分析結(jié)果

3 討論

3.1兒童急性白血病的發(fā)病率逐年升高[3]，但其發(fā)病原因仍未十分明確。由于兒童白血病發(fā)病年齡小，人們對(duì)兒童急性白血病的病因探討中特別關(guān)注環(huán)境危險(xiǎn)因素在兒童出生前及出生后不同時(shí)期對(duì)兒童健康的影響[5]。不同時(shí)期父母或兒童對(duì)化學(xué)物質(zhì)的接觸以及兒童出生后常見(jiàn)的病毒感染是其中潛在的危險(xiǎn)因素。

3.2EB病毒與霍奇金淋巴瘤以及人類T細(xì)胞嗜淋巴病毒與成人T細(xì)胞白血病/淋巴瘤的關(guān)系提示[4,6]，病毒感染可能是兒童急性白血病病因之一。病毒誘導(dǎo)感染細(xì)胞的不斷增殖和轉(zhuǎn)化可能直接導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生[6]。另外當(dāng)機(jī)體存在先天性免疫功能失調(diào)或某些胚系基因變異，機(jī)體對(duì)常見(jiàn)病原體的特異性反應(yīng)可能導(dǎo)致白血病前克隆轉(zhuǎn)化為前體B淋巴細(xì)胞白血病(precursor B cell lymphoblastic leukemia，pre-B-ALL)[4]。本研究發(fā)現(xiàn)，兒童傳染病史、感冒次數(shù)增加與兒童急性白血病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)。曲延章[7]的研究也有類似的結(jié)果，提示病毒感染與兒童白血病發(fā)生有一定的關(guān)系。然而，不同的研究存在不一致的結(jié)果[8]。有其他學(xué)者[9]認(rèn)為，病毒感染可以刺激機(jī)體早期的免疫系統(tǒng)從而降低兒童患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)。zur Hausen[8]的薈萃分析提出了一個(gè)假說(shuō)：當(dāng)廣泛傳播的病毒存在復(fù)制能力時(shí)通常是非致癌性的，但當(dāng)其復(fù)制缺陷的病毒基因組通過(guò)特定的染色體修飾感染細(xì)胞時(shí)，它可能導(dǎo)致白血病發(fā)生，這解釋了既往相關(guān)研究的不一致。此外，本研究發(fā)現(xiàn)，按時(shí)接種疫苗對(duì)兒童患急性白血病具有保護(hù)作用，這與Morra等[10]的研究結(jié)果一致。Morra進(jìn)一步將特定疫苗分開(kāi)單獨(dú)研究，發(fā)現(xiàn)接種卡介苗與疾病風(fēng)險(xiǎn)降低相關(guān)，其他疫苗接種與白血病無(wú)明顯相關(guān)性。而Ma等[11]則發(fā)現(xiàn)乙型流感嗜血桿菌疫苗可以降低兒童患白血病風(fēng)險(xiǎn)，接種3劑或以上者保護(hù)作用更強(qiáng)。分析其原因，可能因?yàn)閮和谏缙诮佑|疫苗中的微生物病原體，可以模仿感染觸發(fā)天然免疫系統(tǒng)反應(yīng)[10]，降低了后續(xù)病毒感染的風(fēng)險(xiǎn)。也有學(xué)者[10]認(rèn)為，接種疫苗可以提高血漿中皮質(zhì)醇含量，有利于白血病細(xì)胞的清除。

3.3室內(nèi)外環(huán)境質(zhì)量會(huì)影響我們的健康狀態(tài)，室內(nèi)高濃度的污染物可能導(dǎo)致皮炎、哮喘、心血管病、白血病及其他腫瘤發(fā)生[12]。Gao等[13]對(duì)我國(guó)上海急性白血病患兒和健康兒童的家庭室內(nèi)環(huán)境污染水平進(jìn)行測(cè)量，包括健康兒童在內(nèi)，幾乎所有家庭室內(nèi)空氣中均檢測(cè)到甲苯及二甲苯，其中二甲苯的中位水平高于日本和法國(guó)。這些空氣污染物可以來(lái)自二手煙、蚊香、室內(nèi)裝修材料等，我國(guó)的傳統(tǒng)習(xí)俗燒香也會(huì)產(chǎn)生苯等污染物。本研究發(fā)現(xiàn)，母親孕期經(jīng)常暴露于二手煙、蚊香、燒香等揮發(fā)性化學(xué)物中，會(huì)使后代患急性白血病的風(fēng)險(xiǎn)增加。張經(jīng)緯等[14]研究也提示母親孕期二手煙暴露與兒童急性白血病風(fēng)險(xiǎn)增加有關(guān)。隨著科學(xué)技術(shù)的進(jìn)步，為減輕空氣污染的吸附材料也在不斷發(fā)展，Yue等[15]認(rèn)為金屬有機(jī)框架比傳統(tǒng)的吸附材料有更高的吸附揮發(fā)性有機(jī)化合物及PM2.5的能力。因此，除了生活中應(yīng)盡量減少蚊香、傳統(tǒng)燒香的使用之外，還可以考慮使用這些吸附材料改善室內(nèi)空氣污染。

3.4家庭農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑暴露一直以來(lái)都是人們非常關(guān)注的兒童白血病環(huán)境危險(xiǎn)因素。最近關(guān)于農(nóng)藥、殺蟲(chóng)劑與兒童急性白血病相關(guān)性的Meta分析研究[16]發(fā)現(xiàn)，在兒童生長(zhǎng)發(fā)育的任何時(shí)期，包括懷孕前、懷孕期間母親接觸殺蟲(chóng)劑以及兒童出生后的殺蟲(chóng)劑暴露，均與兒童急性白血病發(fā)病有關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)，急性白血病患兒農(nóng)藥/殺蟲(chóng)劑暴露比例明顯高于對(duì)照組，兒童接觸農(nóng)藥/殺蟲(chóng)劑是兒童急性白血病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。相關(guān)實(shí)驗(yàn)[16]證實(shí)，殺蟲(chóng)劑中的有機(jī)磷酸酯、擬除蟲(chóng)菊酯在體外導(dǎo)致人造血干細(xì)胞分化能力下降以及DNA損傷，從而容易導(dǎo)致白血病轉(zhuǎn)化。隨著城鎮(zhèn)化不斷推進(jìn)，人們接觸農(nóng)藥機(jī)會(huì)逐漸減少，但室內(nèi)蚊香、電熱蚊香等驅(qū)蚊劑的使用率仍然很高[17]，因此，為有效避免常用殺蟲(chóng)劑對(duì)兒童健康的影響，仍需進(jìn)一步研究與兒童急性白血病相關(guān)的殺蟲(chóng)劑類型以及其暴露水平。

3.5在本研究中，兩組兒童放射性檢查、母親孕期X線檢查以及母親孕期疾病史與兒童急性白血病呈負(fù)關(guān)聯(lián)，但這與本領(lǐng)域普遍認(rèn)識(shí)相反。電離輻射是公認(rèn)的致癌物質(zhì)，能導(dǎo)致細(xì)胞死亡及遺傳物質(zhì)改變[18]。因此在本研究中，不能認(rèn)為兒童放射性檢查及母親孕期放射性檢查與兒童急性白血病發(fā)病相關(guān)。本研究中母親孕期疾病史包括哮喘、中重度貧血、高血脂、先兆流產(chǎn)、妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病及其他妊娠期異常。孕母患有這些疾病可能間接或直接影響胎兒及兒童出生后的健康狀態(tài)[19,20]。Cnattingius等[21]的研究也表明，母親懷孕期間高血壓與兒童患急性淋巴細(xì)胞白血病有關(guān)。因此，不能認(rèn)為本研究中母親孕期疾病史是兒童患急性白血病的影響因素。出現(xiàn)上述結(jié)果可能是因?yàn)閷?duì)照組兒童主要是門(mén)診就診的兒童，多數(shù)因呼吸道及消化道疾病就診，部分為骨折及斜頸患者，因此可能存在入院率偏倚。另外，調(diào)查的內(nèi)容主要來(lái)源于家長(zhǎng)回憶，因此也存在回憶偏倚。

3.6本研究是基于醫(yī)院就診兒童的回顧性研究，對(duì)照組來(lái)源于門(mén)診就診兒童，大部分信息來(lái)自兒童家屬的回憶，存在回憶偏倚及入院偏倚。本研究發(fā)現(xiàn)了多個(gè)兒童急性白血病的環(huán)境危險(xiǎn)因素，但對(duì)其與疾病發(fā)病的定量關(guān)系及作用機(jī)制仍未十分明確，以后可改進(jìn)各種暴露因素的評(píng)估方法，并開(kāi)展更大樣本量的病例對(duì)照研究。同時(shí)，這些風(fēng)險(xiǎn)因素與遺傳因素如何共同作用參與兒童急性白血病的發(fā)生，仍有待開(kāi)展大樣本量出生隊(duì)列以及相關(guān)基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)進(jìn)一步研究，以深入探討兒童白血病中環(huán)境與基因的交互作用。