耿 炤 周美娟
(1.江西匯仁藥業(yè)股份有限公司,江西南昌 330052;2.上海中創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司,上海 201203)
中藥包括中藥材、飲片、中成藥(制劑),其“真假優(yōu)劣”對應(yīng)感官、物理化學(xué)等檢驗獲得的結(jié)果與其標(biāo)準(zhǔn)數(shù)值(范圍)比較而評價其“質(zhì)量”合格與否。目前中藥可直接控制的化學(xué)成分比例很小,因此采用了全程的質(zhì)量控制,體現(xiàn)在中成藥質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)內(nèi)容一般包括原料(處方)、過程(制法)、成品(定性定量評價)這3 個部分。其中,原料(藥材、飲片)因素可控性最差且控制面廣,成品檢測可控性好但控制面最小,過程的可控性與控制面居中,是影響中成藥質(zhì)量的中間環(huán)節(jié)。中成藥的制法除了保證制劑成型并達到成品標(biāo)準(zhǔn)外,其內(nèi)在要求是保留藥品可能需要但尚未能定性定量檢測的多數(shù)物質(zhì)。這些物質(zhì)以一定的產(chǎn)品形式存在于生產(chǎn)過程中,如提取液、濃縮液、浸膏等。由于受原料藥材(飲片)天然產(chǎn)物質(zhì)量波動大、生產(chǎn)控制不確定性強的雙重影響,中成藥的質(zhì)量波動很大,表現(xiàn)為指標(biāo)成分含量及轉(zhuǎn)移率、固形物(浸膏)波動,同一處方和制法的不同廠家產(chǎn)品相差巨大。如六味地黃丸,不同廠家的含量之間具有顯著性差異,RSD 達11%~33%[1]。因此,有必要全面評價中藥質(zhì)量。
中藥的品質(zhì)與質(zhì)量是有聯(lián)系和區(qū)別的概念,前者的覆蓋面廣,更能體現(xiàn)中藥的“優(yōu)劣”。2006 年,神威藥業(yè)提出“高品質(zhì)中藥”概念并開展全過程跟蹤[2-3]。2008 年萬德光首次界定了中藥品質(zhì)的內(nèi)涵和外延,提出了中藥品質(zhì)理論,從觀念上強調(diào)中藥品質(zhì)是生產(chǎn)出來的現(xiàn)代品質(zhì)觀,體現(xiàn)民族性和文化性的特點[4],提出了“中藥品質(zhì)遺傳主導(dǎo)論”等中藥品質(zhì)理論的9 個論點[5-7]。張文生等[8]總結(jié)王永炎的“系統(tǒng)中藥——品、質(zhì)、性、效、用”一體化系統(tǒng)研究思路,分別對應(yīng)中藥的“品種及其研究”“質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)及影響因素研究”“地道性和安全性”“藥理藥效和代謝”“臨床應(yīng)用、藥物開發(fā)、中藥經(jīng)濟與產(chǎn)業(yè)化研究”。劉濤等[9]提出基于“成分臨床利用率”的中藥藥用品質(zhì)評價的研究方法,解決目前藥材品質(zhì)評價主要以藥效成分量為主要評價指標(biāo)的缺陷。該概念與肖小河等[10]“多組分綜合量化的中藥質(zhì)量評控方法及應(yīng)用”技術(shù)內(nèi)涵是一致的。高峰[11]提出“多方法的基原鑒定+基于藥典的合理化學(xué)評價+基于適宜性栽培區(qū)劃的標(biāo)準(zhǔn)化種植+規(guī)格等級”的中藥材品質(zhì)評價思路。彭成[12]提出“品質(zhì)”包括外在品質(zhì)和內(nèi)在品質(zhì)兩部分,其中外在品質(zhì)指中藥的性狀質(zhì)量,以“辨狀論質(zhì)”為基礎(chǔ)的形、色、氣、味和顯微鑒別、理化測定為手段的質(zhì)量評價;內(nèi)在品質(zhì)主要包含遺傳物質(zhì)和藥效物質(zhì)。笪舫芳等[13]結(jié)合中藥和品質(zhì)兩個詞的意思理解為中藥品質(zhì)是中藥種類的本性,指中藥品種等級的優(yōu)劣程度,評價方法模式應(yīng)該多元化。以中藥品質(zhì)為研究目標(biāo)的平臺機構(gòu)有上海中醫(yī)藥大學(xué)中藥新資源與品質(zhì)評價研究室[14]。
有關(guān)中藥品質(zhì)的新技術(shù)有,基于切片技術(shù)的“數(shù)字可視化中藥”[15]、“DNA 指紋圖譜技術(shù)”[16-17]、“生物組織熱力學(xué)表達技術(shù)”[18-20]、“電子鼻等感官評價新技術(shù)”[21-22]、“生物調(diào)控技術(shù)”[23]、“紅外指紋峰頻率”判別中藥材、中藥復(fù)方或其他生物體系品質(zhì)[24]、“生態(tài)學(xué)技術(shù)”用生態(tài)學(xué)原理與方法研究中藥品質(zhì)[25]、“紅外指紋圖譜”[26-27],以及“中藥品質(zhì)自動檢測系統(tǒng)”[28]、“中藥電子顯微圖像分析”[29]、“生物學(xué)指標(biāo)評價”[30]。采用三角形面積法對中藥經(jīng)驗、化學(xué)、生物3 個維度的數(shù)據(jù)進行處理,利用各樣品的三角形面積除以最大三角形面積,即得品質(zhì)綜合指數(shù);體現(xiàn)了中醫(yī)藥整體觀,融合了傳統(tǒng)認(rèn)知與現(xiàn)代認(rèn)識,關(guān)聯(lián)了功效與安全性[31]。以此為基礎(chǔ),形成了中國中醫(yī)藥協(xié)會行業(yè)推薦標(biāo)準(zhǔn)《中藥品質(zhì)評價方法指南》,2017 年5 月發(fā)布。該技術(shù)是目前最具有可操作性的技術(shù),但評價范圍仍舊局限于藥材、飲片。
綜上,中藥品質(zhì)的概念及其技術(shù)還沒有共識,且內(nèi)容限于藥材、飲片。由于中藥的概念包括中藥材、飲片、成藥,因此需要根據(jù)中藥的概念范圍進一步定義中藥品質(zhì)。而中成藥是中藥的主要臨床應(yīng)用形式之一,從中藥材到飲片,再經(jīng)過組方、提取、分離精制、制劑成型、包裝、貯藏運輸,才能被消費者使用。這個過程的各個因素,包括物料、加工過程、甚至包裝各因素都可能使中成藥產(chǎn)品對消費者產(chǎn)生一定的影響,甚至一部分中成藥產(chǎn)品品質(zhì)(安全性和有效性)只有消費者經(jīng)過使用才能體現(xiàn)出來。因此,需要一個能夠綜合以上全部物料、信息流及過程、甚至包括消費者反饋評價的綜合品質(zhì)評價方法。
2.1 方法介紹 本文提出一種中藥品質(zhì)評價方法,特別是綜合全部中成藥制造過程的物料一般質(zhì)量信息、工藝參數(shù)等受控制指標(biāo)信息,以及消費者評價信息的品質(zhì)評價方法。該方法是基于中藥制造過程中原料、提取、制劑、包裝、留樣、產(chǎn)品上市后研究過程中的物料、工藝、質(zhì)量參數(shù)、消費者反饋及其具體數(shù)據(jù),以當(dāng)前批數(shù)據(jù)與歷史批數(shù)據(jù)比較而獲得,經(jīng)過權(quán)重分配,以1 為中心的一個綜合指數(shù),借以表達該中藥的品質(zhì)狀態(tài)。該方法原理與上文一體化系統(tǒng)研究思路[8]充分提高信息利用率的思想一致,業(yè)務(wù)邏輯、信息應(yīng)用互補。兩者均認(rèn)為影響中藥價值的因素是全方位的,可以從產(chǎn)品生命周期多角度評價,綜合其全面信息,充分體現(xiàn)每個中藥的當(dāng)前、歷史和未來價值。區(qū)別在于,本方法更強調(diào)在工業(yè)化制造階段對信息的充分利用,經(jīng)過統(tǒng)計分析,定量評價其當(dāng)前狀態(tài),為該產(chǎn)品穩(wěn)定均一制造的動態(tài)優(yōu)化、基礎(chǔ)研究和二次開發(fā)提供線索,見圖1。
圖1 中藥全制造過程的中藥品質(zhì)評價方法
2.1.1 輸入?yún)?shù)選擇(1.1)取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥的中藥原料、飲片、中成藥中間產(chǎn)品、中成藥制劑成品及其留樣的標(biāo)準(zhǔn)檢驗結(jié)果;(1.2)取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥的生產(chǎn)過程中提取、分離、濃縮、干燥、制劑及包裝的工藝過程參數(shù);還包括生產(chǎn)計劃響應(yīng)時間是否處于標(biāo)準(zhǔn)響應(yīng)時間及其標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍內(nèi)、批生產(chǎn)進度時間是否處于標(biāo)準(zhǔn)進度時間及其標(biāo)準(zhǔn)偏差范圍;(1.3)取自歷史合格生產(chǎn)批同一種中成藥產(chǎn)品批內(nèi)均勻性檢驗結(jié)果,并以“100%-含量均勻度相對標(biāo)準(zhǔn)偏差RSD”表示;(1.4)取自同一種中成藥產(chǎn)品臨床研究及上市后消費者不良反應(yīng)監(jiān)測的歷史數(shù)據(jù),前者以“100%-不良反應(yīng)發(fā)生率”表示,后者以“100%-不良反應(yīng)報告例數(shù)/對應(yīng)時間內(nèi)批數(shù)×100%”表示;(1.5)取自同一種中成藥臨床研究和上市后的有效性評價結(jié)果和消費者反饋歷史數(shù)據(jù),如“療效”表示,包括療效的主觀和客觀評價、感官體驗的評價;(1.6)取自新生產(chǎn)批的同一種中成藥對應(yīng)的上述(1.1)~(1.5)的參數(shù),其中(1.4)~(1.5)數(shù)據(jù)為指定當(dāng)前批的上市后研究獲得的數(shù)據(jù)。
2.1.2 輸入?yún)?shù)數(shù)據(jù)處理(2.1)計算輸入?yún)?shù)(1.1)、(1.2)的歷史均值和標(biāo)準(zhǔn)偏差SD;(2.2)計算輸入?yún)?shù)(1.6)處于輸入?yún)?shù)(1.1)、(1.2)的歷史均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差SD 對應(yīng)的范圍內(nèi)參數(shù)數(shù)量的百分比;(2.3)計算輸入?yún)?shù)(1.6)對應(yīng)輸入?yún)?shù)(1.3)數(shù)據(jù)的算數(shù)比值;(2.4)計算輸入?yún)?shù)(1.6)對應(yīng)輸入?yún)?shù)(1.4)數(shù)據(jù)的算數(shù)比值,其中數(shù)據(jù)取對應(yīng)名稱的一組數(shù)據(jù);(2.5)計算輸入?yún)?shù)(1.6)對應(yīng)輸入?yún)?shù)(1.5)數(shù)據(jù)的算數(shù)比值;(2.6)以(1.3)~(1.5)在100%內(nèi)進行權(quán)重分解,相加得“e數(shù)值權(quán)重和”;(2.7)將(2.2)~(2.5)在100%內(nèi)進行權(quán)重分解,相加,除以(2.6)e 數(shù)值權(quán)重和,獲得一個1附近的數(shù)值(品質(zhì)綜合指數(shù)Q)。
2.1.3 結(jié)果判斷 比較當(dāng)前批與歷史Q 數(shù)值,當(dāng)比值=1時,表明新生產(chǎn)批的品質(zhì)與歷史水平持平,處于穩(wěn)定狀態(tài);比值<1 時,表明新生產(chǎn)批品質(zhì)低于歷史水平,越小表明該中藥穩(wěn)定性偏離越大,且品質(zhì)降低;比值>1 時,表明新生產(chǎn)批的品質(zhì)高于歷史水平,越大表明該中藥穩(wěn)定性偏離越大,且品質(zhì)提高。
2.2 方法應(yīng)用 女金膠囊系2020 年版《中國藥典》 一部收載的中成藥制劑,經(jīng)過提取、濃縮、干燥、制粒而成的膠囊劑。根據(jù)本文技術(shù)方案,將女金膠囊的品質(zhì)綜合指數(shù)組成設(shè)置為安全、有效、穩(wěn)定和均一4 個方面,將“安全、有效”合并為通過調(diào)研獲得的女金膠囊消費者滿意度,“穩(wěn)定”包括女金膠囊制造過程中關(guān)鍵受控參數(shù)的波動狀態(tài),“均一”包括女金膠囊批內(nèi)均勻度和含量波動情況,以上3方面分別表示為e1、e2、e3。設(shè)置e1、e2、e3 數(shù)值均為100%,其權(quán)重分別為30%、30%、40%,則e3+e2+e1 =1。下面計算某批女金膠囊品質(zhì)綜合品質(zhì)指數(shù)。
由于本例中e1,e2,e3 權(quán)重之和為1,則Q 數(shù)值最大為1。將Q=0.9 作為判斷標(biāo)準(zhǔn),本例Q =0.916>0.9,表明本批產(chǎn)品的穩(wěn)定性較高,且質(zhì)量穩(wěn)定。如女金膠囊歷史合格生產(chǎn)批的(Q 值平均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)為(0.911±0.006),0.916∈(0.905,0.917),則正常。如此后依次生產(chǎn)的1711101、1711102 批女金膠囊Q 分別為0.918、0.921,均大于0.916 且不斷升高,表明生產(chǎn)品質(zhì)逐漸提升。且超出N-1 批的(歷史均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)范圍的右側(cè)范圍,表明在影響品質(zhì)方面的各個措施有了顯著進步。如1711103 批女金膠囊Q 為0.907<0.921,表明生產(chǎn)品質(zhì)出現(xiàn)波動,則品質(zhì)下降。但未超出N-1 批的(歷史均值±標(biāo)準(zhǔn)偏差)范圍的左側(cè)范圍,表明在影響品質(zhì)方面的各個參數(shù)具有不穩(wěn)定性,需要進一步追蹤分析相應(yīng)的原始數(shù)據(jù)波動及其實際意義。
本文探討了一種基于中藥制造全過程和生命周期的品質(zhì)評價方法,可以全面、靈敏地評價中藥的內(nèi)、外在質(zhì)量,體現(xiàn)了對中藥產(chǎn)品安全性、有效性、制造和產(chǎn)品穩(wěn)定均一性,以及消費者滿意的多維度的綜合評價功能。隨著信息化制造在行業(yè)的逐步推進,該方法具有實現(xiàn)的基礎(chǔ)與可行性,目前已經(jīng)開始在本企業(yè)應(yīng)用并獲得了初步的效果。