趙過超 方 圓 浦 寧 王單松 靳大勇 匡天濤 吳文川 許雪峰 戎葉飛 張 磊 樓文暉

胰十二指腸切除術(shù)是胰腺外科經(jīng)典的手術(shù)方式，亦是治療胰頭和壺腹周圍惡性腫瘤的標(biāo)準(zhǔn)術(shù)式。該手術(shù)切除的臟器較多，需行消化道重建，故術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，嚴(yán)重的并發(fā)癥可使再手術(shù)率和圍術(shù)期死亡率顯著升高。既往研究[1-2]結(jié)果顯示，胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥多發(fā)生于胰頭癌患者。對(duì)非胰腺來源的壺腹周圍癌(non-pancreatic periampullary carcinoma，NPPC)患者術(shù)后并發(fā)癥的研究較少。NPPC是指起源于遠(yuǎn)端膽管、壺腹部和十二指腸乳頭的腺癌，NPPC患者的總體預(yù)后較胰腺癌患者好，術(shù)后的治療策略亦不相同[3]。由于患者間腫瘤生物學(xué)行為存在差異，故NPPC患者胰十二指腸術(shù)后的并發(fā)癥及其相關(guān)的危險(xiǎn)因素亦具有異質(zhì)性[4]。本研究通過分析NPPC患者行胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素及其對(duì)預(yù)后的影響，以期提高臨床醫(yī)師對(duì)NPPC圍術(shù)期的處理水平，進(jìn)一步減少NPPC術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 收集2014年8月—2018年8月在復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院行胰十二指腸切除術(shù)的148例NPPC患者的臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)前曾行新輔助治療，術(shù)后病理學(xué)檢查證實(shí)為胰腺來源的惡性腫瘤或其他良性腫瘤，術(shù)后60 d內(nèi)失訪，因非腫瘤原因去世。

1.2 觀察指標(biāo) 記錄患者的年齡、性別，術(shù)前有無黃疸、有無行膽道引流，手術(shù)方式、胰腸吻合方式、有無胰管內(nèi)導(dǎo)管，手術(shù)時(shí)間、術(shù)中出血量、有無術(shù)中輸血，術(shù)后并發(fā)癥的情況。計(jì)算BMI、Chalson共病指數(shù)(Charlson comorbidity index,CCI)。術(shù)后1、3、5 d檢測引流液淀粉酶和血淀粉酶水平。根據(jù)CT檢查結(jié)果、引流液的量和性狀、淀粉酶水平判斷能否拔除引流管。記錄術(shù)后并發(fā)癥分級(jí)，以及術(shù)后發(fā)生胰瘺和胃排空障礙(delayed gastric emptying，DGE)的分級(jí)。術(shù)后每3個(gè)月復(fù)查血清腫瘤標(biāo)志物和進(jìn)行影像學(xué)檢查，持續(xù)至少1年；此后至少每半年復(fù)查1次，持續(xù)2年后，每年復(fù)查1次。根據(jù)檢查結(jié)果評(píng)估術(shù)后有無腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移發(fā)生。自手術(shù)之日起開始計(jì)算患者的總體生存期(overall survival，OS)和無復(fù)發(fā)生存期(recurrence-free survival，RFS)。末次隨訪時(shí)間為2019年3月1日。對(duì)于術(shù)后行輔助化學(xué)治療(簡稱化療)的患者，記錄手術(shù)至初次化療的時(shí)間。

1.3 分級(jí)標(biāo)準(zhǔn) 并發(fā)癥分級(jí)采用Clavien Dindo(CD)分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)[5]，CD分級(jí)≥3級(jí)的并發(fā)癥為嚴(yán)重并發(fā)癥。術(shù)后胰瘺[6]和DGE[7]分級(jí)均采用國際胰腺手術(shù)研究組的標(biāo)準(zhǔn)。

2 結(jié) 果

2.1 基本情況 148例患者中，男73例、女75例，中位年齡為63(54，68)歲，手術(shù)時(shí)間為(4.5±2.2) h，術(shù)中出血量為(180±173) mL。術(shù)后病理診斷為遠(yuǎn)端膽管癌81例、壺腹部腺癌10例、十二指腸乳頭癌57例。共有63例患者術(shù)后行輔助化療。

2.2 隨訪情況 隨訪時(shí)間為1.9～50.3個(gè)月，中位隨訪時(shí)間為19.9(9.9,30.0)個(gè)月。截至末次隨訪，存活的患者124例(83.8%)。發(fā)生術(shù)后腫瘤復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移37例(25.0%)，其中局部復(fù)發(fā)6例(4.1%)，遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移31例(20.9%，以肝轉(zhuǎn)移最為常見)。

2.3 并發(fā)癥情況 本組患者總體術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為69.6%(103/148)，僅5.4%(8/148)的患者發(fā)生CD分級(jí)≥3級(jí)的嚴(yán)重并發(fā)癥。最常見的短期術(shù)后并發(fā)癥為DGE(53例，35.8%)和胰瘺(35例，23.6%)，其他常見的并發(fā)癥為手術(shù)部位感染15例(10.1%)、術(shù)后出血10例(6.7%)、膿毒癥或?qū)Ч芟嚓P(guān)的感染8例(5.4%)、切口感染7例(4.7%)、膽漏6例(4.1%)?；颊咝g(shù)后30 d的病死率為0。

2.4 影響術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前行膽道引流(P=0.038)、手術(shù)時(shí)間≥7.5 h(P<0.001)和術(shù)中出血量≥550 mL(P=0.025)是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，年齡、性別、BMI、CCI、術(shù)前有無黃疸、術(shù)中有無輸血均不是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。見表1。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，術(shù)前行膽道引流(OR=1.689，95%CI為0.054～53.149)、手術(shù)時(shí)間(OR=0.000)、術(shù)中出血量(OR=4.677，95%CI為0.135～161.856)均不是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。

表1 影響術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素單因素分析 (N=148，n)

2.5 影響DGE發(fā)生的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，BMI≥19.35 kg/m2(P=0.036)、術(shù)前行膽道引流(P=0.043)、手術(shù)時(shí)間≥5.25 h(P<0.001)、胰腸吻合方式(P=0.001)和術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺(P<0.001)為C級(jí)DGE發(fā)生的危險(xiǎn)因素，年齡、性別、CCI、手術(shù)方式、術(shù)中出血量均不是C級(jí)DGE發(fā)生的危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。見表2。多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)間≥5.25 h(OR=6.689，95%CI為1.632～27.417)和術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺(OR=5.819，95%CI為1.816～18.639)為DGE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均<0.05)，BMI(OR=0.396，95%CI為0.102～1.537)、術(shù)前行膽道引流(OR=0.905，95%CI為0.280～2.918)、胰腸吻合方式(套入式、胰管對(duì)黏膜的OR=0.887、1.054，95%CI為0.123～6.377、0.218～4.139)均不是C級(jí)DGE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。

表2 影響DGE的危險(xiǎn)因素單因素分析 (N=148，n)

2.6 影響術(shù)后胰瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素 單因素分析結(jié)果顯示，BMI≥24.35 kg/m2(P=0.015)、手術(shù)時(shí)間≥5.25 h(P=0.011)、術(shù)中出血量≥125 mL(P=0.022)、胰腸吻合方式(P=0.044)和主胰管直徑<3 mm(P=0.023)為術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺的危險(xiǎn)因素，年齡、性別、CCI、術(shù)前行膽道引流、手術(shù)方式、胰管內(nèi)有無導(dǎo)管均不是術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺的危險(xiǎn)因素(P值均>0.05)。見表3。多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)中出血量≥125 mL為術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(OR=4.665，95%CI為1.391～15.641，P=0.013)。

表3 影響術(shù)后胰瘺的危險(xiǎn)因素單因素分析 (N=148，n)

2.7 術(shù)后并發(fā)癥對(duì)化療和預(yù)后的影響 術(shù)后未發(fā)生并發(fā)癥且接受化療的患者比例為48.9%(22/45)，術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥且接受化療的患者比例為39.8%(41/103)；術(shù)后發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥且接受化療的患者比例為2/8，術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥且接受化療的患者比例為43.6%(61/140)；術(shù)后有無并發(fā)癥和有無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生且接受化療的患者比例的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.304、0.461)。

術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥的患者開始化療的時(shí)間為術(shù)后(51.9±32.1) d，術(shù)后未發(fā)生并發(fā)癥的患者開始化療的時(shí)間為術(shù)后(78.1±55.4) d；術(shù)后有嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的患者開始化療的時(shí)間為術(shù)后55.0 d(僅1例)，術(shù)后未發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥的患者開始化療的時(shí)間為術(shù)后(64.5±49.1) d；術(shù)后有無并發(fā)癥和有無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的患者術(shù)后開始化療時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.348、0.849)。

發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥和未發(fā)生術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥的患者OS分別為(20.9±12.7)和(18.9±17.3)個(gè)月，RFS分別為(19.4±13.0)和(18.8±17.5)個(gè)月，有無術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的患者OS和RFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值分別為0.515、0.515)。

3 討 論

本研究結(jié)果顯示，NPPC患者行胰十二指腸切除術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率為69.6%、手術(shù)時(shí)間為(4.5±2.2) h、術(shù)中出血量為(180±173) mL，其中，術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率略高于文獻(xiàn)[4，8-10]的報(bào)道，手術(shù)時(shí)間和術(shù)中出血量與文獻(xiàn)報(bào)道相似。術(shù)后僅5.4%的患者發(fā)生CD分級(jí)≥3級(jí)的嚴(yán)重并發(fā)癥，該發(fā)生率在合理范圍之內(nèi)(目前國際上大型醫(yī)療中心胰十二指腸切除術(shù)的圍術(shù)期病死率為2%)。因此，推測可能是并發(fā)癥的納入條件和既往病史中對(duì)并發(fā)癥記錄的詳細(xì)程度與文獻(xiàn)存在差異。本研究單因素分析結(jié)果顯示，術(shù)前行膽道引流、手術(shù)時(shí)間≥7.5 h和術(shù)中出血量≥550 mL是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的危險(xiǎn)因素，而多因素logistic回歸分析結(jié)果顯示，上述因素均不是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。推測該結(jié)論可能與僅有8例患者發(fā)生嚴(yán)重并發(fā)癥有關(guān)。本研究結(jié)果顯示，CCI不是術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥、DGE和胰瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素，提示NPPC術(shù)后并發(fā)癥的發(fā)生可能與術(shù)前患者的合并癥無關(guān)。本研究發(fā)現(xiàn)了一些常見并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，但較既往研究[8-10]報(bào)道的手術(shù)時(shí)間更長、術(shù)中出血量更大，其原因可能為NPPC患者的生理狀態(tài)與胰腺癌患者有所不同。

根據(jù)中華醫(yī)學(xué)會(huì)外科學(xué)分會(huì)胰腺外科學(xué)組的專家共識(shí)，術(shù)后胰瘺發(fā)生的危險(xiǎn)因素為胰腺質(zhì)地軟、主胰管直徑細(xì)、術(shù)中出血量多(≥500 mL)和非胰腺癌或慢性胰腺炎等其他疾病[11]。國外的研究[12]也有類似的報(bào)道。本研究多因素分析結(jié)果顯示，術(shù)中出血量≥125 mL為術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。雖然不同研究對(duì)術(shù)中出血量多的定義不盡一致，但結(jié)論基本類似。實(shí)際上，出血多可能間接反映了手術(shù)的困難程度較大和腫瘤的生長侵犯了血管。

本研究患者的手術(shù)記錄中對(duì)胰腺質(zhì)地的描述較少，故未將胰腺質(zhì)地納入分析。本研究結(jié)果顯示，患者術(shù)后胰瘺發(fā)生率為23.6%，胰瘺發(fā)生率較高可能因NPPC的胰腺質(zhì)地較軟，胰腸吻合的難度大所致。此外，NPPC患者的胰管大多不擴(kuò)張，故在多因素分析中胰管直徑對(duì)術(shù)后胰瘺發(fā)生無明顯影響。目前胰腺外科學(xué)界認(rèn)為，胰腸吻合方式并不影響術(shù)后胰瘺的發(fā)生，術(shù)者可采用其熟悉的吻合方式；但仍有多因素分析[12]發(fā)現(xiàn)，間斷縫合會(huì)增加術(shù)后胰瘺發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)。Rivas等[13]認(rèn)為，對(duì)于質(zhì)地軟的胰腺宜采用胰管對(duì)黏膜吻合以減少術(shù)后胰瘺的發(fā)生。

本研究結(jié)果顯示，手術(shù)時(shí)間≥5.25 h和術(shù)后發(fā)生B級(jí)及以上胰瘺是術(shù)后C級(jí)DGE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。手術(shù)時(shí)間長(且均為開放手術(shù))會(huì)增加消化道在空氣中的暴露時(shí)間，影響術(shù)后胃腸動(dòng)力的恢復(fù)，與腔鏡手術(shù)可降低術(shù)后DGE發(fā)生率的結(jié)論不謀而合[14]。Park等[15]的研究也發(fā)現(xiàn)，有臨床意義的胰瘺(即B、C級(jí)胰瘺)是DGE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。因此，預(yù)防術(shù)后胰瘺的發(fā)生也是減少由胰瘺引起的DGE的關(guān)鍵。Eisenberg等[16]的研究結(jié)果表明，腹腔內(nèi)感染、男性、吸煙史、NPPC是DGE發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。根據(jù)本研究團(tuán)隊(duì)的經(jīng)驗(yàn)，胰腺手術(shù)后的腹腔內(nèi)感染與胰瘺或膽漏的發(fā)生密切相關(guān)。

有研究[17]結(jié)果表明，術(shù)中聯(lián)合行Bruan吻合有助于降低術(shù)后DGE的發(fā)生率,而在結(jié)腸前或結(jié)腸后進(jìn)行胃腸吻合對(duì)DGE的發(fā)生有無影響仍存在較大爭議[18-20]。與胰瘺不同，DGE一般不會(huì)引起感染、出血等，給予營養(yǎng)支持等對(duì)癥處理后多可恢復(fù)，因此相關(guān)的研究較少。

在臨床工作中，外科醫(yī)師往往會(huì)低估術(shù)后并發(fā)癥對(duì)患者預(yù)后的影響，尤其是對(duì)于住院成本和患者長期生存、生活質(zhì)量的影響。有關(guān)胰腺癌術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥對(duì)患者預(yù)后影響的研究主要集中于R1切除或臨界可切除的患者[1，21]，能夠行R0切除的患者鮮見報(bào)道。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后有無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的患者OS和RFS的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥對(duì)患者預(yù)后無明顯影響，與Neeman等[10]的研究結(jié)論相符。

一般認(rèn)為，術(shù)后嚴(yán)重并發(fā)癥可能會(huì)延遲術(shù)后輔助化療的時(shí)間[2]，或者因?yàn)槿硌装Y狀態(tài)影響機(jī)體的抗腫瘤免疫。本研究結(jié)果顯示，術(shù)后有無并發(fā)癥、術(shù)后有無嚴(yán)重并發(fā)癥發(fā)生的患者開始化療時(shí)間的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，表明術(shù)后發(fā)生并發(fā)癥或嚴(yán)重并發(fā)癥并不會(huì)延遲術(shù)后開始化療的時(shí)間，其原因可能為NPPC患者的化療策略是基于醫(yī)師的對(duì)高?；颊叩倪x擇和患者自身的意愿。

綜上所述，胰十二指腸切除術(shù)治療NPPC安全、有效。雖然術(shù)后并發(fā)癥發(fā)生率較高，但嚴(yán)重并發(fā)癥并不多見，且對(duì)患者術(shù)后化療和遠(yuǎn)期預(yù)后無顯著影響。今后仍需努力避免影響并發(fā)癥的危險(xiǎn)因素，如縮短手術(shù)時(shí)間，以盡可能地提高治療效果，改善患者術(shù)后的生活質(zhì)量。