秦 明 宋玉玲 張 亭 劉長梅

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濱州 256600

2 型糖尿?。═2DM）是一種常見的內(nèi)分泌代謝性疾病，隨著生活方式水平的提高，生活方式及飲食結(jié)構(gòu)的改變，壽命的延長及人口老齡化，中國糖尿病患病率正逐年迅速上升。糖尿病的慢性并發(fā)癥較多，糖尿病周圍神經(jīng)病變（diabetic peripheral neuropathy，DPN），則是其中一種危害性較大的常見并發(fā)癥[1-2]。它可導(dǎo)致自主神經(jīng)、運動神經(jīng)及感覺神經(jīng)等多種神經(jīng)傷害，進而導(dǎo)致機體的感覺障礙和運動障礙。它的致殘率和死亡率已經(jīng)成為繼腫瘤、心血管疾病之后的人類第三大慢性非傳染性疾病。DPN 作為最常見的糖尿病神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥[3]，DPN 在發(fā)病早期，起病隱匿、緩慢、且自覺癥狀嚴重程度不一；后期可出現(xiàn)感覺缺失、接觸加重的足部燒灼感、足部麻木針刺感，神經(jīng)痛的發(fā)生，進行性加重，晚期可導(dǎo)致肌肉萎縮甚至最終會導(dǎo)致截肢（趾）。DPN 嚴重影響患者的生活質(zhì)量、日常生活能力，增加家庭的負擔(dān)，帶給患者負面情緒，同樣也會帶來醫(yī)療相關(guān)的社會、經(jīng)濟問題。DPN 是由多因素綜合影響而形成的這一觀點已經(jīng)得到認可，所以，及早識別影響DPN 發(fā)生的危險因素，有利于DPN 的早期防治，研究意義極大。目前有關(guān)DPN 的危險因素研究的文獻較多，研究的主要因素有年齡、糖化血紅蛋白、吸煙、糖尿病視網(wǎng)膜病變、體重指數(shù)、空腹血糖、餐后2 h 血糖、血清總膽固醇、三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇、低密度脂蛋白膽固醇等。但受樣本類型、樣本量、研究對象及地域等因素的影響，研究結(jié)果各有不同。本研究旨在通過系統(tǒng)評價綜合既往的研究結(jié)果，明確中國人群T2DM 周圍神經(jīng)病變患者的危險因素，為進一步了解T2DM 合并DPN 的原因及改進預(yù)防策略提供了科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、EMbase、中國生物醫(yī)學(xué)文獻數(shù)據(jù)庫（CBM）、中國知網(wǎng)（CNKI）、維普中文科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（VIP）和萬方科技期刊全文數(shù)據(jù)庫（WanFang），以“糖尿病神經(jīng)病變/糖尿病周圍神經(jīng)病變/危險因素/影響因素”“diabetic neuropathy/diabetic peripheral neuropathy/risk factor/influence factor”等作為自由檢索詞，同時結(jié)合主題詞進行檢索，檢索時間限定為2000年1月～2020年2月，語言限定為中文和英文。若摘要初步符合納入標(biāo)準(zhǔn)，進一步篩選出重復(fù)文獻，最后查找全文。對于有參考文獻出處的，手工檢索出可能獲取全文的雜志。

1.2 文獻的納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)：①研究類型，包括國內(nèi)外所有近20年來已公開發(fā)表的關(guān)于中國DPN 危險因素的病例對照研究、隊列研究和橫斷面研究，臨床研究既可來自多中心，也可來自單中心；②研究對象主要為中國T2DM患者；③研究內(nèi)容主要是中國T2DM 患者DPN 的危險因素；④文獻中有DPN 的診斷標(biāo)準(zhǔn)；⑤文獻中可以提供OR 值及其95%可信區(qū)間（CI），或可以轉(zhuǎn)化為OR值及95%CI，并有相關(guān)的統(tǒng)計指標(biāo)量。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①病例報告類型、綜述類型、重復(fù)發(fā)表的文獻；②無法獲取全文及原始數(shù)據(jù)的文獻；③研究對象為特定人群（如青少年、孕婦、老年人等）的文獻。

1.3 文獻資料提取與質(zhì)量評價

由兩名評估人員獨立進行文獻的資料提取與質(zhì)量評價，并進行交叉核對，如有意見分歧，則由第三方協(xié)助判斷，缺少的數(shù)據(jù)通過電子郵件與作者聯(lián)系進行補充。對文章中篩選文獻質(zhì)量評價參照紐卡斯卡-渥太華（the Newcastle-Ottawa scale，NOS）量表[4]，病例對照研究文獻的質(zhì)量評價根據(jù)病例組與對照組的可比性以及暴露對文獻進行偏倚風(fēng)險的整體評價，共8 個條目，得分越高，表明文獻的質(zhì)量越高。橫斷面研究文獻質(zhì)量評價根據(jù)美國衛(wèi)生保健質(zhì)量和研究機構(gòu)（Agency for Healthcare Research and Quality，AHRQ）推薦的對橫斷面研究的評判標(biāo)準(zhǔn)[5]，得分越高，代表文獻的質(zhì)量越高。0～3 分為低質(zhì)量，4～7 分為中等質(zhì)量，8～11 分為高質(zhì)量。

1.4 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用Rev Man 5.3 軟件進行統(tǒng)計分析。合并效應(yīng)值應(yīng)該選用加權(quán)均數(shù)差（weighted mean difference，WMD）和95%CI，納入研究的異質(zhì)性采用χ2檢驗進行檢測。根據(jù)文獻中的I2值判斷異質(zhì)性大小，若I2＜50%，采用固定效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進行系統(tǒng)評價；若I2≥50%，采用隨機效應(yīng)模型合并效應(yīng)值進行系統(tǒng)評價。發(fā)表偏倚采用漏斗圖法進行檢測。

2 結(jié)果

2.1 文獻檢索結(jié)果

共檢索文獻2105 篇，其中英文文獻638 篇，中文文獻1467 篇。最終納入12 篇[6-17]，其中中文文獻8篇[6-9，12-14，17]，英文文獻4 篇[10-11，15-16]。文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程圖

2.2 文獻基本信息

納入文獻的基本情況結(jié)果見表1。

2.3 納入研究的文獻質(zhì)量評價

納入的12 篇文獻中，1 篇為病例對照研究，11 篇為橫斷面研究。根據(jù)NOS 量表及AHRQ 量表，11 篇文獻為中質(zhì)量文獻，1 篇文獻為高質(zhì)量文獻（表2）。

2.4 DPN 危險因素的系統(tǒng)評價

2.4.1 糖尿病患者發(fā)生DPN 的年齡相關(guān)危險因素 12篇文獻[6-17]報道了患者年齡與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的11 篇文獻[6-13，15-17]進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝65%，P=0.001），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝3.90，95%CI（2.91，4.89），P＜0.000 01]（圖2）。數(shù)據(jù)類型為分類變量的1 篇文獻[9]，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=10.731，P＝0.001）。得出結(jié)論：年齡是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

2.4.2 糖尿病患者發(fā)生DPN 的糖化血紅蛋白相關(guān)危險因素 12 篇文獻[6-17]報道了糖化血紅蛋白與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的12 篇文獻進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝87%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝0.43，95%CI（0.19，0.67），P=0.0004]（圖3）。得出結(jié)論：糖化血紅蛋白是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

2.4.3 糖尿病患者發(fā)生DPN 的糖尿病病程相關(guān)危險因素 11 篇文獻[6-11，13-17]報道了糖尿病患者病程與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的11 篇文獻進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝80%，P=0.0001），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝2.55，95%CI（1.74，3.36），P＜0.000 01]（圖4）。得出結(jié)論：糖尿病病程是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

2.4.4 糖尿病患者發(fā)生DPN 的空腹血糖相關(guān)危險因素9 篇文獻[6-9，11-14，17]報道了空腹血糖與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的9 篇文獻進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝89%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝0.84，95%CI（0.30，1.39），P=0.002]（圖5）。得出結(jié)論：空腹血糖是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

表1 納入文獻的信息

表2 文獻質(zhì)量評價表

圖2 年齡的系統(tǒng)評價森林圖

圖3 糖化血紅蛋白的系統(tǒng)評價森林圖

圖4 糖尿病病程的系統(tǒng)評價森林圖

圖5 空腹血糖的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.5 糖尿病患者發(fā)生DPN 的餐后2 h 血糖相關(guān)危險因素 5 篇文獻[6-9，11，14，17]報道了患者餐后2 h 血糖與DPN的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的5 篇文獻進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝97%，P＜0.000 01），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝1.39，95%CI（-0.22，3.01），P=0.09]（圖6）。得出結(jié)論：餐后2 h 血糖不是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

圖6 餐后2 h 血糖的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.6 糖尿病患者發(fā)生DPN 的收縮壓相關(guān)危險因素10 篇文獻[6-12，14-16]報道了患者收縮壓與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的9 篇文獻[6-12，14-15]進行效應(yīng)值合并，由于研究間不存在異質(zhì)性（I2＝48%，P=0.05），故采用固定效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異有統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝2.19，95%CI（1.33，3.05），P＜0.000 01]（圖7）。數(shù)據(jù)類型為分類變量的1 篇文獻[9]，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=1.656，P＝0.199）。得出結(jié)論：收縮壓不是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

圖7 收縮壓的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.7 糖尿病患者發(fā)生DPN 的舒張壓相關(guān)危險因素10 篇文獻[6-12，14-16]報道了患者舒張壓與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的9 篇文獻[6-12，14-15]進行效應(yīng)值合并，由于研究間不存在異質(zhì)性（I2＝38%，P=0.12），故采用固定效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝-0.25，95%CI（-0.75，0.25），P=0.33]（圖8）。數(shù)據(jù)類型為分類變量的1 篇文獻[9]，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=0.014，P＝0.937）。得出結(jié)論：舒張壓不是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

圖8 舒張壓的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.8 糖尿病患者發(fā)生DPN 的膽固醇含量相關(guān)危險因素 11 篇文獻報道了患者膽固醇與DPN 的關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的11 篇文獻[7-17]進行效應(yīng)值合并，由于研究間不存在異質(zhì)性（I2＝42%，P=0.07），故采用固定效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝-0.03，95%CI（-0.10，0.05），P=0.48]（圖9）。得出結(jié)論：膽固醇不是糖尿病患者發(fā)生DPN的危險因素。

圖9 膽固醇含量的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.9 糖尿病患者發(fā)生DPN 的三酰甘油相關(guān)危險因素11 篇文獻[7-17]報道了患者三酰甘油與DPN 關(guān)系，對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的7 篇文獻[6-7，11-14，17]進行效應(yīng)值合并，由于研究間存在異質(zhì)性（I2＝52%，P=0.05），故采用隨機效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝-0.15，95%CI（-0.32，0.03），P=0.10]（圖10）。得出結(jié)論：三酰甘油不是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

圖10 三酰甘油的系統(tǒng)評價森林圖

2.4.10 糖尿病患者發(fā)生DPN 的體重指數(shù)相關(guān)危險因素 10 篇文獻[6，8-13，15-17]報道了患者體重指數(shù)與DPN的關(guān)系。對數(shù)據(jù)類型為連續(xù)變量的10 篇文獻進行效應(yīng)值合并，由于研究間不存在異質(zhì)性（I2＝39%，P=0.10），故采用固定效應(yīng)模型進行綜合分析，結(jié)果顯示，差異無統(tǒng)計學(xué)意義[WMD＝0.08，95%CI（-0.10，0.25），P=0.37]（圖11）。得出結(jié)論：體重指數(shù)不是糖尿病患者發(fā)生DPN 的危險因素。

圖11 體重指數(shù)的系統(tǒng)評價森林圖

2.5 敏感性分析

由于本研究先對文獻進行了篩選，事先剔除了研究條件不相符的文獻，保證了文獻的高質(zhì)量，且對每個指標(biāo)進行敏感性分析，結(jié)果顯示，固定效應(yīng)模型與隨機效應(yīng)模型分析結(jié)果一致，這也說明了系統(tǒng)評價結(jié)果的穩(wěn)定性和可靠性。根據(jù)各因素形成的漏斗圖，漏斗圖中基本符合倒置狀對稱，提示本結(jié)果偏倚一般。

3 討論

本研究采用系統(tǒng)評價的方法納入2986 例病例和4900 例對照，對10 種常見的危險因素進行評價，得出的結(jié)論為年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程、空腹血糖是DPN 的重要危險因素，而餐后2 h 血糖、三酰甘油、膽固醇、收縮壓、舒張壓、體重指數(shù)對DPN 的發(fā)生均無影響。研究發(fā)現(xiàn)[18]，糖尿病患者神經(jīng)密度減少、尤其是小神經(jīng)纖維病變多伴有表皮內(nèi)神經(jīng)纖維密度減少等因素與T2DM 合并DPN 患者的年齡大、病程長密切相關(guān)。此類患者年齡增大、病程延長，皮膚去神經(jīng)化、血管硬化、血管內(nèi)皮損傷，加重了神經(jīng)細胞營養(yǎng)供應(yīng)不足，更易發(fā)生DPN。且隨著患者年齡增大及病程延長，機體功能下降，代謝紊亂加重，葡萄糖毒性等因素多發(fā)病導(dǎo)致DPN 發(fā)生。糖化血紅蛋白也是T2DM合并DPN 的一個重要危險因素。有研究報道[19]，糖化血紅蛋白水平與DPN 患病率相關(guān)，隨著血紅蛋白水平增高，DPN 患病率明顯增高。也有研究表明[20]，糖化血紅蛋白與DPN 的嚴重程度呈正相關(guān)。糖化血紅蛋白反映近2～3 個月的血糖水平，因此，降低糖化血紅蛋白水平可以有效預(yù)防、延緩和阻止DPN 發(fā)生與發(fā)展。糖化血紅蛋白的增高提示患者長期高血糖，長期高血糖可以損傷血管內(nèi)皮細胞功能引起神經(jīng)微循環(huán)障礙，導(dǎo)致DPN 的進一步發(fā)展[21]。具體原理為長期高血糖可以通過引起葡萄糖多元醇代謝增強、提高糖基化終末產(chǎn)物水平增強氧化應(yīng)激反應(yīng)、導(dǎo)致細胞因子分泌紊亂等，進一步導(dǎo)致神經(jīng)結(jié)構(gòu)和功能受損。研究表明[22]，糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生率與糖尿病病程呈正相關(guān)，出現(xiàn)DPN 的風(fēng)險隨著糖尿病病程延長而提高。病程5年的糖尿病患者的DPN 的發(fā)病率為15.0%～16.7%，而病程10年的糖尿病患者的DPN 發(fā)病率明顯升高，可上升至42%～50%。有研究證明[23]，空腹血糖水平與DPN 的發(fā)生成正相關(guān)。持續(xù)的空腹高血糖刺激可導(dǎo)致糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）生成增多，終末產(chǎn)物的蓄積可通過多種途徑損傷神經(jīng)組織，引發(fā)一系列的代謝紊亂，最終導(dǎo)致DPN 的發(fā)生。本項研究納入的12 篇文獻中，僅有3 篇對T2DM 合并視網(wǎng)膜病變進行了研究，由于篇數(shù)太少，本研究未對其進行系統(tǒng)評價。糖尿病合并視網(wǎng)膜病變對DPN 的影響在中國人群中研究相對較少，為今后的研究提供了思路。有研究表明吸煙也是DPN 發(fā)生的獨立危險因素之一。吸煙可增強糖尿病患者胰島素抵抗、增加其內(nèi)皮功能紊亂及炎性反應(yīng)，從而升高DPN 及糖尿病其他并發(fā)癥發(fā)病率[24]。此外，吸煙會使血管痙攣及血黏度增加，與糖尿病、心腦血管并發(fā)癥的發(fā)生密切相關(guān)。目前報道的世界上各種人群的T2DM 并發(fā)DPN 的危險因素包括維生素D[25-27]、C-肽[11]、吸煙、高脂血癥[26]、長期高血糖[25-26]等。中國人群關(guān)于部分危險因素的研究文獻較少，需要在未來進一步探索這些風(fēng)險因素。

納入研究的方法學(xué)質(zhì)量分析，本研究僅納入橫斷面研究和病例對照研究，研究中納入11 項橫斷面研究中，質(zhì)量評價得分均≥7 分，總體質(zhì)量為中等，所有研究均明確了資料的時間段，針對各項分組，列出了明確的標(biāo)準(zhǔn)，分組資料更加詳細。納入的1 項病例對照研究中，質(zhì)量評價得分為7 分，質(zhì)量為中等。明確闡明了病例及對照的定義，以及病例的代表性。目前，國內(nèi)對DPN 的危險因素的探究不夠深入，今后需開展更多設(shè)計嚴謹、針對DPN 危險因素的前瞻性隊列研究，更科學(xué)地評價DPN 相關(guān)危因素。本研究納入的12 篇文獻存在著診斷、排除標(biāo)準(zhǔn)不一致，分組標(biāo)準(zhǔn)不一致，患者病變程度描述不詳細等，導(dǎo)致系統(tǒng)評價可能存在一定的偏倚，且偏倚類型不同。此外，有些研究只涉及到了部分因素、設(shè)計不夠嚴謹，相關(guān)的暴露因素未被納入研究，以上各種因素可能對本研究的分析結(jié)果產(chǎn)生一定影響。為進一步尋找中國人群T2DM周圍神經(jīng)病變發(fā)生發(fā)展的危險因素，更需要設(shè)計合理、標(biāo)準(zhǔn)一致、高質(zhì)量、大樣本、多中心的研究加以驗證。

綜上所述，現(xiàn)有的證據(jù)表明年齡、糖化血紅蛋白、糖尿病病程、空腹血糖是DPN 重要的危險因素，其他因素與DPN 的聯(lián)系尚不明確，有待于進一步研究證實。