丁翔宇，劉艷輝，賈晨虹，張古英，王磊

(河北省兒童醫(yī)院1.藥學(xué)部；2.資產(chǎn)管理處，石家莊 050031)

伏立康唑是一種廣譜抗真菌藥物，通常用于侵襲性真菌感染，如侵襲性曲霉菌病、念珠菌血癥和播散性感染的預(yù)防和治療[1-2]。美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)伏立康唑用于治療12歲以上患者的侵襲性真菌感染，而在兒童侵襲性真菌病相關(guān)指南[3-4]與藥品說明書及中國國家處方集(兒童版)[5-6]中提及的兒童劑量尚不統(tǒng)一，因此臨床給藥方案亦多樣化。20世紀(jì)90年代，以限定日劑量(defined daily dose，DDD)為基礎(chǔ)數(shù)據(jù)進(jìn)行的各類藥物利用評價(jià)成為用藥合理性的主要方法，但此類研究以成人劑量為基礎(chǔ)，直接應(yīng)用于兒童研究并不適宜。與成人相比，兒童用藥更要小心謹(jǐn)慎，兒科用藥劑量的確定要根據(jù)患兒體質(zhì)量或年齡來計(jì)算。目前兒童用藥存在的最突出問題是單次給藥劑量偏大或偏小，其主要原因是缺乏科學(xué)的計(jì)算標(biāo)準(zhǔn)方法，此外兒童藥物臨床研究相對較少，兒科醫(yī)師憑個(gè)人經(jīng)驗(yàn)用藥，從而增加了兒童用藥的風(fēng)險(xiǎn)。本研究對本院2015年1月—2019年6月期間應(yīng)用伏立康唑的患兒進(jìn)行藥物利用評價(jià)，通過建立兒童藥物利用指數(shù)(children drug utilization index，cDUI)評價(jià)方法，評價(jià)兒童用藥劑量合理性，以期為臨床合理用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1資料來源 收集本院信息系統(tǒng)中2015年1月—2019年6月期間使用伏立康唑的出院患兒(年齡為1個(gè)月～12周歲)病例，采用回顧性研究方法，篩選病歷資料，填寫“伏立康唑使用調(diào)查表”，內(nèi)容主要包括以下信息：①患兒信息，包括年齡、體質(zhì)量、基礎(chǔ)疾病及科室等一般情況等；②伏立康唑藥物信息，包括名稱、劑型、劑量、給藥頻次、用藥療程。剔除以下病例，包括住院時(shí)間<48 h或48 h內(nèi)放棄治療者；死亡病例；臨床資料不全者(如無體質(zhì)量或臥床)；年齡<28 d或>12周歲；用藥時(shí)間≤24 h。本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會審查批準(zhǔn)。

1.2藥物利用情況研究方法 采用兒童限定日劑量(children defined daily dose，cDDD)、cDUI等作為藥物利用情況的分析判斷指標(biāo)。cDDD：在兒科治療中用于藥品主要適應(yīng)證的單位體質(zhì)量日劑量，用于衡量兒科用藥消耗量，cDUI=單位體質(zhì)量用藥量/(cDDD×實(shí)際總用藥天數(shù))。理論上，cDUI>1提示可能存在用藥劑量過高，cDUI<1提示可能用藥劑量小，沒有達(dá)到預(yù)想的治療效果。本研究將0.9≤cDUI≤1.1定義為cDUI接近1.0[7]。

按照患兒的體質(zhì)量，以每10 kg為一個(gè)階段進(jìn)行分組，進(jìn)行給藥劑量合理性評價(jià)，參考指南[4-5]、藥品說明書、中國國家處方集(兒童版)[6]以確定：①負(fù)荷劑量給藥方案(第1天6 mg·kg-1，q12h，隨后4 mg·kg-1，q12h)，按維持劑量確定cDDD值為0.008 g·kg-1·d-1；②非負(fù)荷劑量給藥方案(7 mg·kg-1，q12h)，確定cDDD值為0.014 g·kg-1·d-1。

2 結(jié)果

2.1患者基本特征 系統(tǒng)提取應(yīng)用伏立康唑的病例1 194例，剔除病例282例，最終入選912例。其中男506例(55.48%)，女406例(44.52%)；年齡1個(gè)月～12歲，平均(2.69±3.17)歲；體質(zhì)量1.35～67.5 kg，平均體質(zhì)量(18.38±9.61) kg；住院時(shí)間3～181 d，平均住院時(shí)間(24.11±16.84) d；用藥3～60 d，平均用藥(11.08±8.58) d。患者分布前3名的科室為血液腫瘤科(75.00%)、重癥監(jiān)護(hù)室(9.54%)、普通外科(7.46%)。

2.2藥物基本信息 應(yīng)用伏立康唑藥物品種有：注射用伏立康唑(50 mg，珠海億邦制藥股份有限公司)，伏立康唑分散片(200 mg×6，揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)，南京海陵藥業(yè)有限公司)，伏立康唑片(50 mg×4，成都泰合健康科技集團(tuán)股份有限公司華神制藥廠)。

2.3不同體質(zhì)量分組患兒用藥情況 按負(fù)荷劑量給藥方案計(jì)算，伏立康唑口服劑型與注射劑型各體質(zhì)量組cDUI接近1(伏立康唑口服劑型體質(zhì)量<10 kg組cDUI為1.27，提示該組用藥劑量偏大)。以非負(fù)荷劑量給藥方案計(jì)算，伏立康唑口服劑型與注射劑型各體質(zhì)量組cDUI均<0.8(伏立康唑注射劑型體質(zhì)量<10 kg組cDUI為0.94)，伏立康唑注射劑型體質(zhì)量>40 kg組低至0.55，具體數(shù)據(jù)見表1～4。

表1 伏立康唑口服劑型cDUI(負(fù)荷劑量)

表2 伏立康唑注射制劑cDUI(負(fù)荷劑量)

表3 伏立康唑口服劑型cDUI(非負(fù)荷劑量)

表4 伏立康唑注射制劑cDUI(非負(fù)荷劑量)

3 討論

筆者在本研究通過引入cDDD與cDUI，建立兒童用藥劑量合理性評價(jià)方法。由于研究病例的體質(zhì)量從1.35～67.5 kg，平均體質(zhì)量(18.38±9.61)kg，一并計(jì)算可能造成一定偏差。通過每10 kg體質(zhì)量進(jìn)行分組計(jì)算的cDUI提示，個(gè)別組存在用藥劑量不合理現(xiàn)象。

伏立康唑在兒童的給藥劑量尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，兒童侵襲性真菌病相關(guān)指南[3-4]中提及“第1天6 mg·kg-1，q12h，隨后4 mg·kg-1，q12h”的負(fù)荷劑量給藥方案，而藥品說明書及中國國家處方集(兒童版)[5]中提及“口服和靜脈用藥都不推薦用負(fù)荷劑量”，給予“7 mg·kg-1，q12h”維持劑量法。因此本次研究的伏立康唑給藥方案也呈現(xiàn)多樣性。伏立康唑的藥動(dòng)學(xué)是復(fù)雜和非線性的：由于其飽和的肝代謝，在接受高于推薦劑量的兒童中可觀察飽和清除[6-7]。據(jù)報(bào)道，藥物暴露的個(gè)體間和個(gè)體內(nèi)變異性較大[8]。本研究負(fù)荷劑量的給藥方法中，按cDDD為0.008 g·kg-1·d-1計(jì)算的cDUI基本接近于1，給藥基本合理。而非負(fù)荷劑量的給藥方法中，按cDDD值為0.014 g·kg-1·d-1計(jì)算的cDUI嚴(yán)重偏小，可能醫(yī)師在治療時(shí)按照負(fù)荷劑量給藥方法的維持劑量(4 mg·kg-1，q12h)給藥，與推薦的7 mg·kg-1，q12h相比，給藥劑量不足。根據(jù)伏立康唑藥動(dòng)學(xué)特征[9]，首日應(yīng)給予負(fù)荷劑量，使其在24 h內(nèi)血藥濃度即可接近穩(wěn)態(tài)濃度，如果首日不給予負(fù)荷劑量，多劑量給藥后大多數(shù)患者的血藥濃度約在第6天時(shí)才能達(dá)到穩(wěn)態(tài)[10]?？拐婢幨褂脛┝坎蛔?，不僅不能控制病情，而且易引起不良反應(yīng)。據(jù)報(bào)道，伏立康唑的光敏皮膚反應(yīng)和肝毒性是最常見的不良反應(yīng)，易發(fā)生在伏立康唑谷濃度<5 mg·L-1的兒童中[11]。

目前兒童用藥劑量合理性評價(jià)尚缺乏科學(xué)的計(jì)算方法。cDDD和cDUI值是由韓璐等[12]于2009年首次提出作為兒科用藥劑量合理性評價(jià)指標(biāo)，并賦予定義，應(yīng)用該指標(biāo)評價(jià)汶川地震0～1歲兒科傷員用藥劑量的合理性，雖然文中考慮年齡因素，但并沒有建立年齡相關(guān)評價(jià)用藥劑量合理的方法。金衛(wèi)[13]的方法考慮了體質(zhì)量影響，用單位體質(zhì)量用藥劑量表示標(biāo)準(zhǔn)參考劑量，但并沒有按10 kg體質(zhì)量進(jìn)行分組。張振財(cái)[14]考慮了年齡因素影響，按照折算比例賦予cDDD值。從本研究數(shù)據(jù)可以看出，兒童cDDD設(shè)定應(yīng)遵循不同給藥途徑分別設(shè)定，當(dāng)涉及有負(fù)荷劑量與維持劑量時(shí)，應(yīng)以維持劑量為準(zhǔn)賦值[15]。開展藥物利用研究是臨床藥師提供藥學(xué)服務(wù)的主要內(nèi)容之一[16]，cDUI方法的建立是一個(gè)探索的過程，雖然現(xiàn)有的體系與方法仍存在一些缺陷，但是在評估兒童用藥劑量合理性方面有相對較好的可行性和參考價(jià)值。