楊 帆，許 超，張 靜，蔡 輝#

(1.中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院(原南京軍區(qū)南京總醫(yī)院)中西醫(yī)結(jié)合科，江蘇 南京 210002； 2.江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院風濕免疫科，江蘇 南京 210028)

類風濕關節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)是一種以侵蝕性關節(jié)炎為主要臨床表現(xiàn)的自身免疫病，根據(jù)活動程度可分為穩(wěn)定期和活動期[1-2]?；顒悠赗A表現(xiàn)為疼痛關節(jié)數(shù)增多，腫脹關節(jié)數(shù)增多等[3]。甲氨蝶呤是一種葉酸還原酶抑制劑，在臨床上主要用于各種急性白血病等的治療。但由于甲氨蝶呤能抑制活化T細胞釋放促炎因子，有控制炎癥、保護關節(jié)等作用，也可用于治療RA[4]。桂枝芍藥知母湯是《金匱要略》中記載的主治“諸肢節(jié)疼痛”的方藥，有祛風除濕、通陽行痹和散寒清熱等功效，目前常用于治療寒熱錯雜證的RA[5]。本研究探討了桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期RA的療效，并分析影響其療效的相關因素，現(xiàn)報告如下。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2016年12月至2019年12月于中國人民解放軍東部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院就診的活動期RA患者126例。納入標準：(1)符合美國風濕病學會在2010年修訂的活動期RA的診斷標準[6]；(2)符合中華中醫(yī)藥醫(yī)學會《類風濕性關節(jié)炎診療指南》(2011年版)[7]中寒熱錯雜證的診斷標準；(3)理解本研究，并簽署同意書。排除標準：(1)非活動期RA患者；(2)非中醫(yī)寒熱錯雜證患者；(3)嚴重肝腎衰竭患者；(4)消化性潰瘍、急慢性感染和血液系統(tǒng)疾病等患者；(5)藥物過敏者；(6)不配合治療及隨診者。采用隨機數(shù)表法將患者分為觀察組、對照組，每組63例。觀察組患者中，男性15例，女性48例；年齡29～69歲，平均(45.97±7.56)歲；病程1～7年，平均(3.67±1.57)年。對照組患者中，男性14例，女性49例；年齡28～67歲，平均(47.47±7.44)歲，病程1～8年，平均(3.24±1.67)年。兩組患者一般資料的均衡性較高，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準。

1.2 方法

(1)對照組患者給予甲氨蝶呤片(規(guī)格：2.5 mg)治療，1次7.5 mg，1周1次，早餐后服用，治療1周后加量至1次10 mg，連續(xù)服用12周；治療期間輔以葉酸及維生素口服。(2)觀察組患者在對照組的基礎上予以桂枝芍藥知母湯治療。桂枝芍藥知母湯由炙甘草10 g，白芍15 g，知母、桂枝和炒白術各12 g，防風、麻黃、生姜和制附子各10 g制成，1日1劑，水煎取汁210 ml，分早中晚3次餐后溫服，療程為12周。

1.3 觀察指標

(1)于治療前，治療6、12周后，抽取患者清晨空腹靜脈血10 ml，分別檢測血清類風濕因子(RF)、血清C反應蛋白(CRP)和紅細胞沉降率(ESR)水平。(2)記錄患者治療后中醫(yī)癥狀。根據(jù)本病證候群分布特點，選取脈象、舌象、畏寒、潮熱、疼痛及肢體困重進行中醫(yī)證候評分[7]，見表1。中醫(yī)證候評分越高，癥狀越重。(3)臨床療效。同時，收集患者相關臨床資料，采用Logistic回歸模型分析影響療效的相關因素。

表1 中醫(yī)部分證候評分表

1.4 療效評定標準

治療12周后，通過28處關節(jié)疾病活動度評分(DAS28評分)[8]評估RA患者的療效。DAS28評分=0.56×壓痛關節(jié)數(shù)1/2+0.28×腫脹關節(jié)數(shù)1/2+0.7×ESR+0.014×患者自我評估。評分標準：>1.2分為顯效，0.6～1.2分為有效，<0.6分為無效?？傆行?(顯效病例數(shù)+有效病例數(shù))/總病例數(shù)×100%。

1.5 統(tǒng)計學方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后血清RF、CRP和ESR水平比較

治療6、12周后，兩組患者血清CRP、ESR水平明顯低于治療前，兩組患者治療12周后的血清CRP、ESR水平明顯低于治療6周后，且觀察組患者明顯低于對照組同期，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。治療6、12周后，觀察組患者血清RF水平明顯低于治療前，治療12周后的血清RF水平明顯低于治療6周后，且觀察組患者明顯低于對照組同期，上述差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表2。

表2 兩組患者治療前后血清RF、CRP和ESR水平比較

2.2 兩組患者臨床療效比較

治療12周后，觀察組患者的總有效率為92.07%(58/63)，明顯高于對照組的79.37%(50/63)，差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表3。

表3 兩組患者臨床療效比較[例(%)]

2.3 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較

治療前，兩組患者中醫(yī)證候評分的差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。治療6、12周后，兩組患者的中醫(yī)證候評分明顯低于治療前，治療12周后的中醫(yī)證候評分明顯低于治療6周后，且觀察組患者明顯低于對照組同期，差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，見表4。

表4 兩組患者治療前后中醫(yī)證候評分比較 分)

2.4 影響療效的Logistic回歸分析

治療前壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、病程、有無類風濕結(jié)節(jié)、是否聯(lián)合用藥治療及治療前血清RF、ESR水平是影響療效的獨立因素，見表5。

表5 影響療效的Logistic回歸分析

3 討論

RA的基本病理表現(xiàn)為滑膜炎、血管翳形成，小關節(jié)的多關節(jié)、對稱性、侵襲性炎癥，常伴有關節(jié)外器官受累，可以導致關節(jié)畸形及功能喪失[9]?；顒悠赗A患者的全身、局部癥狀明顯，應積極、及時進行治療，防止病情進一步加重和蔓延。

中醫(yī)認為，RA屬“痹病”范疇。痹病病因為內(nèi)虛，外感風、寒、濕、熱邪，病位在骨，在腎，在營衛(wèi)，在足三陰經(jīng)，病性初病實證居多，久病反復則虛實夾雜居多[10]。桂枝芍藥知母湯用于治療寒熱夾雜證痹病。寒熱夾雜，則風、寒、濕、熱之邪相互為虐，病邪留注肌肉、筋骨和關節(jié)，則經(jīng)絡壅塞，氣血運行不暢，寒邪甚者，肅殺陽氣，疼痛劇烈，關節(jié)屈伸不利，熱邪甚者，煎灼陰液，熱痛而紅腫[11]。

RF是一種以變性免疫球蛋白G(IgG)的Fc片段為靶抗原的自身抗體。血清RF是診斷RA的重要血清標志物之一[12-13]；CRP是一種非特異性的炎癥標志物；ESR是一種炎癥及自身免疫指標。本研究結(jié)果顯示，單用甲氨蝶呤可降低RA患者血清CRP、ESR水平，而降低血清RF水平效果欠佳；桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤可同時降低RA患者血清RF、CRP及ESR水平，且效果優(yōu)于單用甲氨蝶呤。分析原因，甲氨蝶呤可促進腺苷釋放，抑制促炎因子，減少炎癥細胞浸潤，從而抑制炎癥反應；但并不能有效降低血清RF水平[14]。桂枝芍藥知母湯方中麻黃、知母等透熱瀉火，具有消炎作用；防風、附子等藥祛風勝濕，具有抗風濕的作用[15]。因此，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤在減輕炎癥反應的同時，可降低血清RF水平，從而控制活動期RA癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療12周后，觀察組患者的總有效率高于對照組，中醫(yī)證候評分低于對照組，提示桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤的療效優(yōu)于單用甲氨蝶呤。分析原因，甲氨蝶呤可以控制炎癥，調(diào)節(jié)免疫平衡，保護骨組織，延緩關節(jié)的破壞，從而治療RA，緩解RA急性癥狀[16-17]。桂枝芍藥知母湯治療久痹五臟俱傷，足三陰經(jīng)表里俱痹，用桂枝、芍藥、甘草、白術調(diào)和營衛(wèi)，充益本元；麻黃、防風和生姜開腠行痹，驅(qū)風外出；知母保肺治節(jié)；附子燥濕除寒；全方共奏通痹止痛、祛風逐濕之效[5]。因此，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤能有效改善關節(jié)疼痛、關節(jié)腫脹及肢體活動度受限等癥狀。

本研究結(jié)果顯示，治療前壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、病程、類風濕結(jié)節(jié)、治療前血清RF和ESR水平以及桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療均是影響療效的獨立危險因素。治療前壓痛關節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)代表活動期RA活動程度，病程代表RA病情嚴重程度，與RA預后療效直接相關。類風濕結(jié)節(jié)是RA關節(jié)旁出現(xiàn)的中心有纖維素樣壞死、周圍有柵狀排列纖維細胞的無痛性結(jié)節(jié)。類風濕結(jié)節(jié)常出現(xiàn)在嚴重RA，提示其處于活動期；出現(xiàn)在臟器的類風濕結(jié)節(jié)常引起系統(tǒng)性癥狀，危及患者生命安全[18-20]。血清RF高水平提示出現(xiàn)骨侵蝕，導致RA患者預后不良[21]。血清ESR水平升高，提示RA患者出現(xiàn)廣泛炎癥反應，導致RA患者預后不良[22]。因此，RA治療中應重視骨保護及炎癥控制。

綜上所述，桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療活動期RA的療效較好?；颊咧委熐皦和搓P節(jié)數(shù)、腫脹關節(jié)數(shù)、病程、類風濕結(jié)節(jié)、血清RF水平、血清ESR水平以及桂枝芍藥知母湯聯(lián)合甲氨蝶呤治療均是影響療效的獨立因素。RA應及時進行診斷，并進行個體化治療，治療過程中應重視骨保護及炎癥控制。