劉 潔，劉 英

(中國人民解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心感染控制科，北京 100048)

目前，世界人口正呈現(xiàn)急速老齡化趨勢，老年人機體免疫功能和臟器功能衰退，常伴有各種慢性疾病，加之非特異性和局部防御功能改變，極易罹患各種感染性疾病[1-2]。抗菌藥物是目前治療細菌性感染最有效的藥物，被廣泛應(yīng)用于老年住院患者中[3]。老年患者由于身體機能退化，藥物代謝能力減弱，藥物生物轉(zhuǎn)換效率和機體對藥物的反應(yīng)能力降低，造成藥物在患者體內(nèi)發(fā)揮的正常作用減弱，從而導(dǎo)致體內(nèi)藥物蓄積和不良反應(yīng)的發(fā)生概率增加，一旦處理不當(dāng)，可造成不必要的醫(yī)療糾紛甚至危及患者生命[4-5]。故對于老年患者，抗菌藥物的合理應(yīng)用一直是臨床醫(yī)師關(guān)注的焦點。基于此，本研究通過對解放軍總醫(yī)院第六醫(yī)學(xué)中心(以下簡稱“我院”)使用抗菌藥物的老年住院患者的病歷資料進行分析，探究發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素并建立相關(guān)預(yù)測模型，以期為臨床降低抗菌藥物的不良反應(yīng)發(fā)生率提供科學(xué)參考。

1 資料與方法

1.1 資料來源

選取2018年1月至2020年1月于我院住院期間使用抗菌藥物治療的老年患者作為研究對象。排除標準：合并呼吸道感染者；研究前服用糖皮質(zhì)激素者；研究前服用H2受體阻斷劑者；病歷資料不完整者。

1.2 方法

通過醫(yī)院信息系統(tǒng)和病歷資料，收集患者信息，具體包括性別、年齡、體重指數(shù)(BMI)，是否具有吸煙史，是否患有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病和肝腎功能異常，給藥途徑，是否首次小劑量給藥，用藥時間、是否聯(lián)合用藥及住院時間。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

本研究數(shù)據(jù)采用SPSS 22.0統(tǒng)計軟件進行分析，計數(shù)資料采用卡方檢驗，P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。篩選獨立危險因素選用Logistic回歸方程，采用R軟件包(R3.5.3)和RMS程序包建立列線圖模型。應(yīng)用caret程序包以Bootstrap法做內(nèi)部驗證，采用RMS程序包計算一致性指數(shù)(C-index)，C-index越接近1，表明區(qū)分度越好。采用ROCR及RMS程序包作ROC曲線。

2 結(jié)果

2.1 老年住院患者使用抗菌藥物后不良反應(yīng)發(fā)生率

本研究共納入254例住院期間使用抗菌藥物治療的老年患者，年齡為60～87歲，平均(68.7±7.2)歲。統(tǒng)計結(jié)果顯示，發(fā)生不良反應(yīng)的患者共89例(設(shè)為不良反應(yīng)組)，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.04%；未發(fā)生不良反應(yīng)的患者共165例(設(shè)為非不良反應(yīng)組)。

2.2 老年住院患者使用不同類別抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的臨床特點

不良反應(yīng)組(89例患者)中，不良反應(yīng)涉及的抗菌藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(41例，占46.07%)和氟喹諾酮類抗菌藥物(29例，占32.58%)；發(fā)生率排序居前3位的不良反應(yīng)依次為菌群失調(diào)(41.57%)、變態(tài)反應(yīng)(30.34%)和血管反應(yīng)(26.97%),見表1。

表1 老年住院患者使用不同類別抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的臨床特點

2.3 不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者的臨床資料單因素分析

不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者在性別，BMI，是否具有吸煙史，是否患有高血壓、高血脂、糖尿病、冠心病和給藥途徑等方面比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，而兩組患者在年齡、是否有肝腎功能異常、是否首次小劑量給藥、用藥時間、是否聯(lián)合用藥和住院時間等方面比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

2.4 多因素Logistic回歸分析

以不良反應(yīng)發(fā)生情況為因變量，以兩組單因素分析中有統(tǒng)計學(xué)意義的6個項目為自變量，進行二分類Logistic回歸分析，結(jié)果表明，年齡≥70歲、肝腎功能異常、首次未小劑量給藥、用藥時間≥7 d、聯(lián)合用藥及住院時間≥20 d是老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨立危險因素(P均<0.05)，見表3。

2.5 預(yù)測老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的列線圖風(fēng)險模型的建立

基于篩選出的獨立危險因素建立相關(guān)列線圖預(yù)測模型，見圖1。內(nèi)部驗證通過原始數(shù)據(jù)重復(fù)抽樣1 000次后采用校準曲線和ROC曲線進行評估，預(yù)測曲線趨近于標準曲線，見圖2。C-index高達0.793(95%CI=0.763～0.823)，見圖3。提示區(qū)分度越好，顯示出該模型具有良好的精準度和區(qū)分度。

3 討論

目前，品種繁多的抗菌藥物被大量應(yīng)用于臨床，在取得相應(yīng)療效的同時，也存在發(fā)生不良反應(yīng)的風(fēng)險，尤其是組織器官發(fā)生生理性或病理性退化的老年患者，其不良反應(yīng)的發(fā)生率較低齡人群更高，不良反應(yīng)嚴重影響了患者的生活質(zhì)量，增加了醫(yī)療負擔(dān)[6-7]。本研究結(jié)果顯示，254例住院期間使用抗菌藥物的老年患者中，發(fā)生不良反應(yīng)的患者有89例，不良反應(yīng)發(fā)生率為35.04%；不良反應(yīng)涉及的抗菌藥物主要為β-內(nèi)酰胺類抗菌藥物(41例，占46.07%)和氟喹諾酮類抗菌藥物(29例，占32.58%)；發(fā)生率排序居前3位的不良反應(yīng)依次為菌群失調(diào)(41.57%)、變態(tài)反應(yīng)(30.34%)和血管反應(yīng)(26.97%)，表明老年住院患者是使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的高風(fēng)險人群，與許玉清等[8]報道中使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)患者以>60歲老年人為主的闡述一致。

表2 不良反應(yīng)組與非不良反應(yīng)組老年患者的臨床資料單因素分析

表3 多因素Logistic回歸分析

圖1 預(yù)測老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的列線圖風(fēng)險模型的建立

圖2 列線圖模型的校準曲線驗證

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗證

國內(nèi)外均報道，使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的危險因素較多[9-10]。本研究通過調(diào)取患者的臨床資料并結(jié)合報道中公認的危險因子，較為全面地篩選出老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨立危險因素：(1)年齡≥70歲。老年人隨著年齡的增長，身體機能以及臟器功能逐漸衰退，在抗菌藥物治療過程中，由于胃腸吸收、肝臟代謝和腎臟排泄等功能降低，易發(fā)生與用藥目的無關(guān)的有害反應(yīng)[11]。(2)肝腎功能異常。肝臟是抗菌藥物代謝的主要場所，腎臟排泄是抗菌藥物主要的消除途徑，肝腎功能異常會造成抗菌藥物在體內(nèi)代謝和排泄異常，易發(fā)生不良反應(yīng)[12]。同時，部分抗菌藥物本身就會導(dǎo)致肝腎損害，如氯霉素、紅霉素酯化物、林可霉素等可引起肝損害，可引起腎損害的藥物有氨芐青霉素、慶大霉素和萬古霉素等，當(dāng)肝腎功能異常的患者使用上述抗菌藥物時極易在原來臟器功能降低的基礎(chǔ)上引起進一步的損害[13]。(3)首次未小劑量給藥。老年患者雖然胃腸道功能減弱，但大部分口服藥物主要通過濃度差被動轉(zhuǎn)運，且注射用抗菌藥物不經(jīng)胃腸道吸收，故體內(nèi)吸收的藥量基本不變。但是，老年人肝藥酶合成數(shù)量減少，酶活性降低，腎臟組織纖維化或部分萎縮，導(dǎo)致藥物代謝、排泄減慢，若首次給藥劑量偏大，易造成抗菌藥物在體內(nèi)積蓄，從而引起不良反應(yīng)[14]。(4)聯(lián)合用藥。高齡患者常因合并多種疾病而很少單一用藥，聯(lián)合用藥時，藥物之間的相互作用可增加不良反應(yīng)，如阿莫西林與別嘌醇聯(lián)合應(yīng)用可增加皮疹發(fā)病概率，氨基糖苷類抗菌藥物與紅霉素聯(lián)合應(yīng)用可增加耳毒性等[15-16]。(5)用藥時間≥7 d、住院時間≥20 d。長期使用抗菌藥物后，正常寄生的敏感菌被殺滅，不敏感菌和耐藥菌增殖成為優(yōu)勢菌，造成菌群失調(diào)，而外來致病菌可趁機侵襲人體，從而引起二重感染。同時，長期用藥和長期住院的老年患者往往合用藥物較多，可能引發(fā)或加重抗菌藥物的不良反應(yīng)[17]。

列線圖是一種建立在多因素回歸模型上，通過將多個危險指標整合，由高低不同的線段組成的可視化圖形[18]。列線圖主要用于預(yù)測某一臨床結(jié)局的發(fā)生概率，以便醫(yī)務(wù)人員合理地控制各種臨床不良事件的發(fā)生。本研究中的列線圖經(jīng)驗證，預(yù)測曲線趨近于標準曲線，C-index高達0.793(95%CI=0.763～0.823)，表明其具有良好的精準度和區(qū)分度，使用人員可根據(jù)患者在圖中的各項臨床指標情況得到單項評分，即年齡≥70歲為79分，肝腎功能異常為80分，首次未小劑量給藥為100分，用藥時間≥7 d為78分，聯(lián)合用藥為70分，住院時間≥20 d為76分，再將各項評分求和得出總分并在總分軸找到對應(yīng)分值點，并向下對風(fēng)險預(yù)測軸做垂直線，即可得出老年住院患者應(yīng)用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的預(yù)測概率[19]。臨床醫(yī)師可以此篩查出高風(fēng)險患者，并做好針對性的規(guī)避措施：(1)受益原則。針對老年患者，應(yīng)個體化調(diào)整藥物種類和劑量，以獲取最大療效和最小不良反應(yīng)，盡量避免使用具有肝腎毒性的抗菌藥物，必要時隨時監(jiān)測肝腎功能并根據(jù)監(jiān)測結(jié)果調(diào)整劑量或換藥[7]。(2)小劑量原則。首次給藥應(yīng)從小劑量開始，逐漸增量，摸索適合每例患者的最佳劑量。(3)暫停用藥原則。應(yīng)用藥物期間，應(yīng)嚴密觀察患者有無腹瀉、聽力降低、耳聾、失眠及頭暈等不良反應(yīng)。一旦發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，應(yīng)立即停藥或換藥，及時報告并做補救處理。(4)及時停藥原則。多種藥物聯(lián)合應(yīng)用時，應(yīng)避免藥物之間相互作用影響療效和加重不良作用，必要時予以停藥處理。同時，應(yīng)避免不必要的長期用藥，凡是療效不確切、耐受性差以及未按照醫(yī)囑使用的藥物，均應(yīng)及時停用。

綜上所述，年齡≥70歲、肝腎功能異常、首次未小劑量給藥、用藥時間≥7 d、聯(lián)合用藥及住院時間≥20 d是老年住院患者使用抗菌藥物發(fā)生不良反應(yīng)的獨立危險因素。本研究建立的列線圖模型具有準確的預(yù)測能力和區(qū)分度，有利于臨床篩查高風(fēng)險患者和采取有效的規(guī)避措施。