張瑞英，喬增勇，葛廣豪

（上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院，上海 201400）

急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是臨床中危及患者生命的心血管急危重癥［1］。心肌梗死后心肌代謝和心肌結(jié)構(gòu)出現(xiàn)異常，會(huì)導(dǎo)致心臟整體功能的下降。經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入（percu?taneous coronary intervention，PCI）是治療AMI 患者的有效手段，能夠及時(shí)解除冠狀動(dòng)脈狹窄，改善胸痛等臨床癥狀，減少并發(fā)癥及降低死亡率［2］，但術(shù)后易誘發(fā)炎癥反應(yīng)，引起心功能下降，導(dǎo)致靶病變血運(yùn)重建率、支架血栓形成率、病死率顯著增加［3］。AMI 患者PCI 治療后17.5%發(fā)生心力衰竭［4］。AMI患者PCI 治療后給予血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ACEI/ARB）、抗血小板藥、β-受體阻斷藥、他汀類調(diào)脂藥等藥物治療對于改善預(yù)后具有重要意義。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑提升機(jī)體血管緊張素轉(zhuǎn)換酶活性，對緩解心臟負(fù)荷、減輕心肌再灌注損傷、抑制心室重構(gòu)、改善心功能具有積極的作用［5］。沙庫巴曲纈沙坦（sacubitril valsartan）是血管緊張素受體-腦啡肽酶抑制劑（ARNI），抑制活性的腦啡肽酶和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（RAAS）的血管緊張素Ⅱ受體，有助于梗死后心肌早期血管生成，減輕心室的重構(gòu)及纖維化，延緩心力衰竭進(jìn)展，改善患者預(yù)后［6］。本文選取因AMI 入院并行PCI 治療的123 例患者作為研究對象，比較沙庫巴曲纈沙坦與依那普利在AMI 患者PCI 治療后中的臨床效果。

1 資料和方法

1.1 一般資料

選 取2018 年1 月至2019 年1 月 因AMI 入 上海市奉賢區(qū)中心醫(yī)院并行PCI 治療的患者123 例，男75 例，女48 例，年齡為（52.35±3.45）歲。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）符合AMI 的診斷［7］；（2）發(fā)病12 h 內(nèi)接受直接PCI 治療；（3）知情同意，自愿參加本研究者。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并血液系統(tǒng)疾病、凝血功能障礙的患者；（2）既往有心力衰竭及心肌梗死病史的患者；（3）肝、腎、肺等器官的重大疾病及惡性腫瘤患者；（4）對服用藥物過敏的患者；（5）治療依從性差的患者。123 例患者按隨機(jī)數(shù)字表法分成對照組（n=67，口服卡托普利）和干預(yù)組（n=56，口服沙庫巴曲纈沙坦）。

1.2 治療方法

兩組患者術(shù)后均給予抗血小板聚集、降脂、穩(wěn)定斑塊、擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈、抗心律失常等常規(guī)治療。對照組患者在此基礎(chǔ)上聯(lián)合應(yīng)用依那普利（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)江蘇制藥股份有限公司，國藥準(zhǔn)字32026567，規(guī)格10 mg），10 mg/d 口服，根據(jù)患者實(shí)際情況逐漸增至20 mg/d。研究組在常規(guī)治療基礎(chǔ)上口服沙庫巴曲纈沙坦（Novartis pharma Sch?weiz AG，國藥準(zhǔn)字J20170344），初始服用劑量為50 mg/次、2 次/d，逐漸增至200 mg/次，2 次/d。

1.3 觀察指標(biāo)

患者于術(shù)后第1 天和術(shù)后6 個(gè)月超聲心動(dòng)圖檢測左心室舒張末期內(nèi)徑（left ventricular end diastolic diameter，LVEDD）、左心室收縮末期內(nèi)徑（left ventricular end systolic diameter，LVESD）、左心室射血分?jǐn)?shù)（left ventricular ejection fraction，LVEF）；采集血液樣本，檢測、內(nèi)皮素-1（endothelin-1，ET-1）、一氧化氮（nitric oxide，NO）、血清腫瘤壞死因子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）、白細(xì)胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、N 末端B 型腦鈉肽前體（N-terminal B-type natriuretic peptide，NT-proB?NP）。記錄患者6 min步行試驗(yàn)（6-minute walk test，6MWT）。應(yīng)用明尼蘇達(dá)心力衰竭患者生活質(zhì)量問卷（Minnesota living heart failure questionnaire，MLHFQ）［8］評估患者的生活質(zhì)量。通過電話或門診隨訪，記錄患者術(shù)后1 年內(nèi)主要心腦血管不良事件（全因死亡、非致死性心肌梗死、腦卒中、惡性心臟事件、再次血運(yùn)重建），因心血管事件再入院，藥物不良反應(yīng)。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS 20.0 統(tǒng)計(jì)軟件進(jìn)行分析。計(jì)量資料經(jīng)檢驗(yàn)符合正態(tài)分布，以（）表示，組間比較應(yīng)用獨(dú)立t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較應(yīng)用配對t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以［n（%）］表示，應(yīng)用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般資料比較

兩組患者基線資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1 和表2。

表1 兩組患者計(jì)量基線資料比較 ［］

表1 兩組患者計(jì)量基線資料比較 ［］

2.2 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較

兩組患者治療前LVEDD、LVESD、LVEF、ET-1、NO、NT-proBNP、TNF-α、IL-6、6MWT 及MLHFQ比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；治療后，干預(yù)組患者LVEDD、LVESD、ET-1、NT-proBNP、IL-6、TNF-α、MLHFQ評分低于對照組，LVEF，NO、6MWT高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），詳見表3。

表2 兩組患者計(jì)數(shù)基線資料比較 ［n（%）］

表3 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 ［］

表3 兩組患者治療前后相關(guān)指標(biāo)比較 ［］

2.3 兩組患者主要心腦血管不良事件發(fā)生率比較

1 年后兩組患者均無全因死亡發(fā)生。對照組出現(xiàn)非致死性心肌梗死4 例、腦卒中2 例、惡性心臟事件8 例、再次血運(yùn)重建6 例，主要心腦血管不良事件發(fā)生率為29.85%（20/67）。干預(yù)組出現(xiàn)非致死性心肌梗死1 例、腦卒中1 例、惡性心臟事件2 例、再次血運(yùn)重建3 例，主要心腦血管不良事件發(fā)生率為12.50%（7/56）。兩組患者主要心腦血管不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=5.360，P=0.021）。對照組和干預(yù)組患者再次因心臟入院分別為25 例和11 例，再入院率分別為37.31%（25/67）和19.64%（11/56）。兩組因心臟再入院率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=4.601，P=0.032）。

2.4 兩組患者藥物不良事件發(fā)生率比較

對照組患者出現(xiàn)低血壓11 例、血管神經(jīng)性浮腫4 例、腎功能不全2 例、高鉀血癥4 例，不良事件發(fā)生率為31.34%（21/67）。干預(yù)組患者出現(xiàn)低血壓2 例、血管神經(jīng)性浮腫1 例、高鉀血癥2 例，不良事件發(fā)生率為10.71%（6/56）。兩組不良事件發(fā)生率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。

3 討論

近年來AMI 的發(fā)病率逐年升高。PCI 治療已成為AMI 患者的主要治療方法，可有效開通梗死相關(guān)血管，降低了AMI 患者的病死率，但未能消除冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)，神經(jīng)內(nèi)分泌的過度激活、冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞損傷、微血管結(jié)構(gòu)與功能異常、炎性反應(yīng)損傷等引起左心室重構(gòu)、氧化損傷等加速病變進(jìn)展，導(dǎo)致不良預(yù)后發(fā)生及增加心血管事件風(fēng)險(xiǎn)，影響患者的近期及遠(yuǎn)期預(yù)后。7%～15%的ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者會(huì)出現(xiàn)癥狀性心力衰竭或射血分?jǐn)?shù)降低［9］。AMI 患者PCI 治療后30 d 和1 年心源性病死率和1 年因心力衰竭住院率分別為6.4%、6.8%，8.3%和5.2%［10］。如何預(yù)防再梗死，最大限度地減少心肌損傷、保護(hù)內(nèi)皮功能、抑制心室重構(gòu)、降低炎癥反應(yīng)、降低心因性住院率和病死率成為臨床醫(yī)生所面臨的重要問題。

依那普利屬于血管緊張素Ⅰ轉(zhuǎn)換酶抑制劑，其能夠降低人體內(nèi)血管緊張素的生成和分泌，減慢心肌重構(gòu)以及抗動(dòng)脈粥樣硬化，減少醛固酮分泌，改善心功能，但仍不能避免心功能降低和心力衰竭的持續(xù)進(jìn)展，提高臨床治療效果上的作用受到一定的限制，這可能與醛固酮逃逸密切相關(guān)。沙庫巴曲纈沙坦是血管緊張素Ⅱ（AngⅡ）受體和腦啡肽酶雙重抑制劑，能阻滯血管緊張素受體的同時(shí)抑制腦啡肽酶的降解，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌激活，改善醛固酮和血管緊張素Ⅱ水平，發(fā)揮減輕心臟前后負(fù)荷、逆轉(zhuǎn)心血管重構(gòu)、提高心功能的作用［11］。

超聲心動(dòng)圖可較客觀、準(zhǔn)確地反映左心室的重構(gòu)過程，能夠定量評價(jià)心臟整體及局部收縮功能。ET-1 能夠引起冠狀動(dòng)脈收縮，維持血管正常的阻力、調(diào)節(jié)心排血功能，與心功能預(yù)后等密切關(guān)聯(lián)。NO 是內(nèi)皮細(xì)胞生產(chǎn)的血管舒張因子，具有保護(hù)血管內(nèi)皮的功能，可有效地阻斷血管緊張素Ⅱ的1 型受體。NT-proBNP 被廣泛用于輔助診斷，治療效果評估及預(yù)測心力衰竭和射血分?jǐn)?shù)降低的程度［12］。本研究結(jié)果顯示，治療后兩組患者的LVEDD、LVESD、ET-1 低于治療前，LVEF、NO 高于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；干預(yù)組患者的LVEDD、LVESD、ET-1 低于對照組，LVEF，NO 高于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。沙庫巴曲纈沙坦減少再灌注期間ET-1 合成或釋放，進(jìn)而減少微血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，降低了心肌細(xì)胞凋亡和壞死引發(fā)的心室重構(gòu)，逆轉(zhuǎn)由心室重構(gòu)所造成的心臟損傷。與依那普利相比，沙庫巴曲纈沙坦在保護(hù)血管內(nèi)皮功能、延緩動(dòng)脈硬化、改善心肌供血等方面具有更大的優(yōu)勢。有研究結(jié)果顯示，ST 段抬高型心肌梗死患者PCI 治療后口服沙庫巴曲纈沙坦，可以抑制心室重構(gòu)，臨床效果顯著［13］。與常規(guī)療法（包括血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑/血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑）相比，沙庫巴曲纈沙坦治療射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者的平均時(shí)間延長14 個(gè)月，可顯著改善患者的LVEF 和左心室縱向長軸整體應(yīng)變（GLS）的超聲心動(dòng)圖參數(shù)，在改善心肌運(yùn)動(dòng)狀態(tài)及整體心功能方面具有明顯的優(yōu)勢［14］。AMI 后血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定的條件下及早應(yīng)用沙庫巴曲纈沙坦治療，可緩解心肌梗死后心肌纖維化，抑制左心室擴(kuò)展，提高LVEF，改善心功能［15］。

PCI 治療中球囊擴(kuò)張、支架釋放，可導(dǎo)致血管內(nèi)皮損傷，繼而釋放大量的炎癥物質(zhì)。IL-6 與AMI 后心肌缺血再灌注損傷、修復(fù)、瘢痕組織及新發(fā)心力衰竭癥狀發(fā)生有關(guān)［16］。本研究結(jié)果顯示，兩組患者在用藥前IL-6、TNF-α處于較高的濃度，提示AMI 患者PCI 治療后處于高炎癥反應(yīng)狀態(tài)，促進(jìn)不穩(wěn)定斑塊形成及破裂，加劇心室的重構(gòu)。治療后干預(yù)組患者的IL-6、TNF-α濃度低于對照組，提示沙庫巴曲纈沙坦能夠減輕機(jī)體炎癥反應(yīng)。

6MWT 是用于評估患者心肺功能的運(yùn)動(dòng)試驗(yàn)。干預(yù)組患者治療后6MWT 和MLHFQ 評分明顯改善，顯示沙庫巴曲纈沙坦能夠有效改善AMI 患者PCI 治療后的心功能，提高患者的運(yùn)動(dòng)貯量，改善患者預(yù)后。

PARADIGM-HF 試驗(yàn)表明，與依那普利相比，使用沙庫巴曲纈沙坦治療的射血分?jǐn)?shù)下降的心力衰竭患者首次發(fā)生心血管死亡或與心力衰竭相關(guān)的住院治療的風(fēng)險(xiǎn)降低了20%，沙庫巴曲纈沙坦比依那普利治療具有更多的益處［17］。本研究也佐證了這一點(diǎn)：隨訪1 年內(nèi)，沙庫巴曲纈沙坦治療患者的主要心腦血管不良事件發(fā)生率和心因性再入院率遠(yuǎn)低于依那普利治療患者，患者腎功能損傷、高鉀血癥、低血壓率低于依那普利治療患者，與相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道一致［18］。

綜上所述，AMI 患者PCI 治療后心肌恢復(fù)灌注的同時(shí)會(huì)引起心肌損傷，嚴(yán)重影響著患者的生存質(zhì)量及預(yù)后。PCI 治療后患者服用沙庫巴曲纈沙坦，能夠改善冠狀動(dòng)脈血管內(nèi)皮功能、降低炎癥反應(yīng)、減少心室重構(gòu)、提高運(yùn)動(dòng)耐量，延緩心力衰竭進(jìn)展，改善患者的近期預(yù)后。