林 芝 瞿發(fā)林 李 清 倪玉佳 董文燊

聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院藥劑科，江蘇常州 213003

持續(xù)質(zhì)量改進（continuous quality improvement，CQI）是在全面質(zhì)量管理基礎(chǔ)上形成的一種新的管理理念，現(xiàn)已被逐漸運用到醫(yī)療機構(gòu)藥事管理體系的各個環(huán)節(jié)[1-5]。醫(yī)療機構(gòu)中藥制劑是以臨床應(yīng)用效果良好中藥處方為基礎(chǔ)研制而成的固定處方制劑，具有療效獨特、價格低廉、調(diào)配方便等特點，不僅滿足醫(yī)院臨床、科研和教學(xué)的需要，也對深化醫(yī)藥衛(wèi)生體制改革、提高人民健康水平、促進經(jīng)濟發(fā)展起著重要作用[6-7]。

聯(lián)勤保障部隊第九〇四醫(yī)院（以下簡稱“我院”）制劑室大力開展院內(nèi)制劑的研發(fā)、生產(chǎn)與使用，逐漸形成具有我院特色、?？铺厣闹苿┢贩N有21 個，其中中藥膠囊制劑品種有6 個。近年來，隨著藥品監(jiān)管法律法規(guī)的完善，醫(yī)藥工業(yè)的快速發(fā)展，致使對中藥制劑的質(zhì)量要求不斷提高，但是醫(yī)療機構(gòu)制劑室的發(fā)展相對滯后，存在制劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)滯后、設(shè)施設(shè)備陳舊、自動化程度低、操作流程不合理等問題[8-13]。同時，市場中藥飲片質(zhì)量參差不齊，嚴(yán)重影響中藥制劑的質(zhì)量。因此，本研究利用帕累托圖分析法對我院2018 年1 月—12 月中藥制劑質(zhì)量不合格進行調(diào)查分析，確定制劑質(zhì)量不合格主要、次要類型，結(jié)合魚骨圖找出問題的根本原因，并對制劑質(zhì)量不合格率產(chǎn)生原因制訂切實可行的整改措施，經(jīng)過為期12 個月的持續(xù)整改，取得了顯著成效?，F(xiàn)報道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

統(tǒng)計我院在實施質(zhì)量改進前（2018 年1 月—12 月）和實施質(zhì)量改進后（2019 年1 月—12 月）制劑室配制的中藥制劑檢驗記錄318 批次。

1.2 方法

運用PDCA（Plan、Do、Chech、Action）的方法思路，利用帕累托圖繪制出中藥制劑質(zhì)量不合格項構(gòu)成比及累計構(gòu)成比，利用魚骨圖對中藥制劑質(zhì)量不合格的情況進行根本原因分析，找出原因并制訂改進措施。

1.3 原因分析

利用帕累托圖分析法確定制劑質(zhì)量不合格主要、次要類型，再采用魚骨圖進行根因分析，探討中藥制劑質(zhì)量不合格率的原因。見圖1～2。

圖1 不合格項目帕累托圖

圖2 中藥制劑質(zhì)量不合格魚骨圖分析

1.3.1 微生物限度檢查不合格 ①人員微生物觀念薄弱：操作人員未按要求穿戴潔凈服，未嚴(yán)格按工藝規(guī)程和崗位規(guī)程操作等。②凈化車間管理不規(guī)范：醫(yī)院制劑具有品種多、周轉(zhuǎn)快、批量小等特點，造就了醫(yī)療機構(gòu)制劑室凈化車間管理不規(guī)范，如區(qū)域劃分不合理、清場不徹底、凈化系統(tǒng)未定期維護與監(jiān)測等。③中藥飲片未進行前處理：有3 個中藥膠囊品種分別含有1 味中藥飲片直接經(jīng)粉碎后入藥，為大黃、當(dāng)歸和珍珠，經(jīng)檢測分析大黃和當(dāng)歸2 味中藥飲片需經(jīng)清洗、干燥前處理工藝，但在實際生產(chǎn)中都未進行前處理工藝。④微生物限度檢查方法過時：2015 年版《中華人民共和國藥典》[14]實施后，其檢驗方法和判定標(biāo)準(zhǔn)都做了較大修改，若不同類型的膠囊劑不經(jīng)過微生物限度檢查方法驗證而都采用常規(guī)法進行試驗，有可能造成制劑中被污染微生物漏檢的情況。而我院有3 個制劑為全浸膏制劑，3 個制劑為非無菌含藥材原粉的制劑；同時有2 個制劑含有較強的抑菌成分。

1.3.2 制劑含量檢查不合格 ①中藥飲片質(zhì)量參差不齊：中藥飲片質(zhì)量優(yōu)劣直接影響著中藥制劑的含量高低，而中藥飲片的優(yōu)劣受產(chǎn)地來源、采收季節(jié)、摻雜使假、加工保存等多方面因素影響，造成市面上的中藥飲片質(zhì)量參差不齊[15-17]。②制劑的提取工藝不合理：復(fù)方烏參膠囊處方中制川烏、制草烏、獨活、青風(fēng)藤四味原藥材主要以生物堿等脂溶性成分起藥效，水提取工藝對生物堿等脂溶性成分的提取率則較低，造成制劑中有效成分青藤堿和蛇床子素含量測定結(jié)果不穩(wěn)定。③制定檢測指標(biāo)不夠穩(wěn)定：郁福來膠囊采用比色法測定金絲桃素的含量[18]，但金絲桃素未被收錄為國家藥品標(biāo)準(zhǔn)物質(zhì)，且對光、氧、溫度敏感及其不穩(wěn)定，在提取、檢測過程中影響因素過多，容易造成含量測定結(jié)果不穩(wěn)定。④含量檢測方法不夠先進：復(fù)方銀杏葉膠囊采用亞硝酸鈉-硝酸鋁-氫氧化鈉顯色法，以蘆丁為對照品進行含量檢測，但此法專屬性不強，具有鄰二酚羥基的非黃酮類物質(zhì)在蘆丁顯色的最大波長左右處也有較強吸收。復(fù)方珍珠粉膠囊主要成分為珍珠粉與褪黑素，采用紫外分光光度法測定褪黑素的含量，存在準(zhǔn)確度不高、專屬性不強、相對誤差較大等問題。⑤檢驗人員操作不夠規(guī)范：自2015 年版《中華人民共和國藥典》[20]執(zhí)行后，因制劑檢驗項目增多、質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)提高、檢測方法更新，檢驗人員存在操作不規(guī)范。⑥質(zhì)量管理文件有待完善：質(zhì)量管理文件如操作崗位職責(zé)、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程、制劑配制批記錄等不夠完善及更新不及時。

1.4 改進措施

1.4.1 加強專業(yè)知識學(xué)習(xí) 成立授課小組，制訂學(xué)習(xí)計劃，由藥師每個月1 次幻燈片授課，全體人員參加（含制劑工人及設(shè)備維修人員），每次授課結(jié)束后由制劑負(fù)責(zé)人組織半小時的提問，進行經(jīng)驗交流討論。培訓(xùn)內(nèi)容主要包括中藥材質(zhì)量驗收、中藥膠囊配制工藝、無菌操作、制劑檢驗、微生物學(xué)知識等方面。

1.4.2 規(guī)范人員標(biāo)準(zhǔn)操作 組織崗位培訓(xùn)，規(guī)范操作標(biāo)準(zhǔn)，著重對人員進入凈化區(qū)的洗手、手消毒、潔凈服穿戴、操作前后清場等標(biāo)準(zhǔn)操作，加強監(jiān)督檢查，制訂獎罰措施（如堅持每個月評1 名先進并予以獎勵），以規(guī)范化的操作來提高制劑的質(zhì)量。

1.4.3 加強凈化車間管理 科學(xué)合理安排生產(chǎn)計劃，以最大限度地減少交叉污染機會；定期清潔凈化車間環(huán)境、純化水制水管道；定期更換初中高效過濾網(wǎng)、空調(diào)新風(fēng)口網(wǎng)、回風(fēng)口網(wǎng)；加強凈化系統(tǒng)的性能檢測，每季度進行凈化環(huán)境的懸浮粒子、沉降菌自測，每年由第三方常州市食品藥品監(jiān)督檢驗中心進行凈化系統(tǒng)性能檢測。

1.4.4 新增中藥飲片的前處理工藝 推行直接入藥飲片清洗、干燥前處理操作的長效機制，從源頭確保中藥膠囊劑的微生物限度檢查要求。

1.4.5 開展微生物限度檢查方法驗證 藥檢人員根據(jù)2015 年版《中華人民共和國藥典》[14]所規(guī)定的方法，對含全浸膏制劑及非無菌含藥材原粉制劑采用平皿法，對含有抑菌成分則采用較高稀釋級進行薄膜過濾法等對全部6 個膠囊劑開展微生物限度檢測方法驗證[19]。

1.4.6 推行主要飲片含量檢測 通過推行對主要中藥飲片每批次有效成分檢測的長效機制，從制劑生產(chǎn)源頭把好質(zhì)量關(guān)。我院參照2015 年版《中華人民共和國藥典》[20]或自建高效液相色譜法（HPLC）監(jiān)測制劑中原藥材含量方法[21]，分別對5 個品種的7 味中藥飲片大黃、玄明粉、當(dāng)歸、青風(fēng)藤、獨活、首烏藤和防風(fēng)進行含量檢測，2019 年共自行檢測53 批次，不合格率為13.21%，對不合格中藥飲片進行了退貨更換。

1.4.7 改進制劑最佳提取工藝 采用正交試驗法優(yōu)選復(fù)方烏參膠囊的最佳提取工藝[22]，有效提高了生物堿等脂溶性成分的提取率，使該膠囊中青風(fēng)藤以青藤堿計由0.2 mg 提高至0.6 mg，獨活以蛇床子素計由0.18 mg 提高至0.4 mg。

1.4.8 制訂穩(wěn)定的含量檢測指標(biāo) 郁福來膠囊的含量測定指標(biāo)，選用主要成分貫葉連翹提取物中同是黃酮類物質(zhì)，性質(zhì)更加穩(wěn)定，并具有很好的抗抑郁活性物質(zhì)金絲桃苷作為其質(zhì)量控制指標(biāo)[23]。

1.4.9 開展質(zhì)量提高專項研究 針對中藥膠囊劑申報了“精神專科中藥膠囊劑質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的研究與提高”專項課題，通過開展質(zhì)量提高專項研究，更新了先進的檢測方法，提高了制劑的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)[24-25]。

1.4.10 加強藥檢人員技能培訓(xùn) 對藥檢人員除加強自身學(xué)習(xí)外，通過派送到江蘇省常州市食品藥品監(jiān)督檢驗中心和原南京軍區(qū)聯(lián)勤部藥品儀器檢驗所進行短期3 個月進修，以加強藥檢分析人員的技能操作水平，保證檢驗數(shù)據(jù)的準(zhǔn)確性。

1.4.11 持續(xù)修訂質(zhì)量管理文件 持續(xù)修訂與完善中藥制劑的操作崗位職責(zé)、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)程、制劑配制批記錄等質(zhì)量管理文件，如在配制批記錄中增加配料指令單、清洗操作記錄，完善粉碎、過篩、干燥等項目內(nèi)容；重新繪制中藥膠囊劑的操作流程圖，如圖3 所示，圖中虛線部分為新增加流程，包括主要藥味的含量測定和直接入藥中藥飲片的前處理（清洗和干燥）。

圖3 標(biāo)準(zhǔn)操作流程圖

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 19.0 軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)分析，計數(shù)資料采用例數(shù)或百分率表示，組間比較采用χ2檢驗。以P ＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

對2018 年1 月—2019 年12 月制劑室中藥制劑質(zhì)量不合格率進行統(tǒng)計，改進后中藥制劑質(zhì)量不合格率由18.54%下降至5.39%，較2018 年下降了70.92%（P ＜0.01），實施效果明顯。其微生物限度檢查不合格率由11.26%下降至2.40%，下降了78.69%（P ＜0.01）；含量不合格率由3.97%下降至0.60%，下降了84.89%（P ＞0.05）。

表1 PDCA 活動開展前后中藥制劑質(zhì)量比較[例（%）]

3 小結(jié)

中藥制劑的質(zhì)量是臨床療效和安全的保證，中藥制劑質(zhì)量不合格問題是醫(yī)療機構(gòu)制劑室面臨的一大難題[26]。本文利用PDCA 循環(huán)管理模式，采用帕累托圖分析法，找出了影響中藥制劑質(zhì)量不合格率的主要因素為微生物限度和含量；采用魚骨圖對微生物限度和含量不合格的原因進行“人、機、料、環(huán)、法”五方面分析，并制訂相應(yīng)整改措施。制劑室經(jīng)過1 年的PDCA 活動，我院中藥制劑質(zhì)量不合格率下降了70.92%；其微生物限度檢查不合格率下降了78.69%，含量不合格率下降了84.89%，實施效果明顯。

綜上所述，通過持續(xù)質(zhì)量改進，使制劑室全體人員積極學(xué)標(biāo)準(zhǔn)、找問題、促改進，豐富了藥學(xué)專業(yè)知識，提高了大家分析問題、解決問題的能力。同時，制劑室逐步向標(biāo)準(zhǔn)化、規(guī)范化、科學(xué)化、精細(xì)化管理發(fā)展，有效地降低了中藥制劑質(zhì)量不合格率，提高了工作效率，提升了質(zhì)量意識，確保了患者用藥的安全性和有效性。